La primera fortificación en este lugar fue una torre de base cuadrangular, construida entre 1583 y 1585 por el arquitecto florentino Camillo Camillani por orden de Marcantonio II Colonna el Joven, virrey de Sicilia, como parte de un plan de defensa de la costa siciliana. La construcción del actual fuerte fue iniciada en 1615 por Hernando Petigno, comandante general de la Real Caballería de Sicilia y Gobernador Militar de Siracusa. La torre más antigua se incorporó al nuevo fuerte. La construcción se interrumpió hasta 1636, cuando se reanudaron las obras bajo la dirección de Serpione Cottone, marqués de Altamura. El fuerte se terminó e inauguró en 1640 y es un raro ejemplo de fortaleza barroca de las que surgieron varias en Sicilia en el siglo XVII. El Fuerte de Sant'Angelo nunca fue atacado y fue desmilitarizado en el siglo XIX cuando se utilizó como emplazamiento para un telégrafo gubernamental desde 1849 hasta 1856. A principios del siglo XX el fuerte fue guarnición de la Fuerza Aérea y el fuerte se convirtió en un faro. En la mañana del 10 de julio de 1943, el llamado Día D del desembarco angloamericano en Sicilia, el fuerte Sant'Angelo fue bombardeado por el crucero ligero estadounidense USS Brooklyn y el destructor USS Buck. Esto causó muchos daños que fueron reparados posteriormente. En 1965, se canceló el funcionamiento del faro y se abandonó el fuerte.