Het werd opgericht in 1943 en had verschillende locaties tot 1982, toen de huidige locatie werd geopend in de Ramón y Cajal-straat, toen Enrique Escudero de Castro burgemeester was en het museum zijn naam aan hem ontleent. Het is gevestigd boven de laat-Romeinse necropolis die enkele jaren geleden is opgegraven. Naast de necropolis, die waarschijnlijk het bouwwerk is dat het meeste karakter geeft aan het museum, verdient de collectie funeraire epigrafie, een van de beste in Spanje, speciale vermelding. Niet minder belangrijk zijn de afdelingen Romeinse mijnbouw, met een gevarieerde typologie van producten, gereedschappen en gebruiksvoorwerpen uit die tijd, of de keramische producties, voornamelijk serviesgoed, die getuigen van het intensieve handelsverkeer dat de haven vanaf de tweede eeuw v.C. in stand hield. De Romeinse beeldhouwkunst heeft ook enkele goede voorbeelden, waaronder het portret van een kind met een kroon, dat waarschijnlijk een hoge waardigheid van de keizerlijke familie voorstelt, opvalt door zijn briljante uitvoering. De permanente tentoonstelling op de tweede verdieping wordt afgesloten met de ruimtes die gewijd zijn aan de Romeinse huisvesting en handel. Het werd ontdekt en opgegraven in 1967. De door de ontdekking gewekte belangstelling bracht het stadsbestuur van Cartagena ertoe de bouw van een nieuw hoofdkwartier voor het museum rond de site te overwegen. Het project werd uitgevoerd door de architect Pedro Antonio San Martín, toenmalig directeur van het museum, die de twee verdiepingen rond de necropolis ontwierp, zoals we die nu kennen.
Het meest opvallende aan deze necropolis is, behalve dat er maar weinig voorbeelden bekend zijn uit deze periode, de typologische verscheidenheid aan begravingen die het bevat, daterend uit het einde van de vierde of het begin van de vijfde eeuw na Christus, en in de tijd samenvallend met de introductie van het christendom. Naast de individuele graven zijn er tumulusstructuren met rechthoekige of halfronde vormen, en twee pantheons.