Iniciada a principios del siglo XIII para sustituir una iglesia románica anterior, la construcción continuó durante el resto del siglo en el estilo gótico local del Escalda (llamado así por el río cercano). Son típicos de este estilo el uso de la piedra azul-gris de la zona de Tournai, la única gran torre sobre el crucero y las esbeltas torretas en las esquinas del edificio.
Construida en el antiguo centro comercial de Gante, junto al bullicioso Korenmarkt (Mercado del Trigo), la iglesia de San Nicolás era muy popular entre los gremios cuyos miembros realizaban sus negocios en las cercanías. Los gremios tenían sus propias capillas que se añadieron a los lados de la iglesia en los siglos XIV y XV.
La torre central, financiada en parte por la ciudad, sirvió de puesto de observación y llevó las campanas de la ciudad hasta que se construyó el vecino campanario de Gante. Estas dos torres, junto con la Catedral de San Bavón, siguen definiendo el famoso perfil medieval del centro de la ciudad. Uno de los tesoros de la iglesia es su órgano, realizado por el famoso organero francés Aristide Cavaillé-Coll.
El edificio se fue deteriorando gradualmente a lo largo de los siglos, hasta un grado que amenazaba su estabilidad. Las grietas se cubrieron con yeso, las ventanas se tapiaron para reforzar los muros y, en el siglo XVIII, se construyeron casitas y tiendas contra las fachadas deterioradas. Hacia 1840 surgió el interés por la iglesia como monumento histórico, y a principios del siglo XX surgieron importantes planes de restauración. Las casas situadas junto a la iglesia fueron derribadas y desde entonces se han llevado a cabo numerosas obras de renovación.
