Iniciada no início do século 13 como um substituto para uma igreja românica anterior, a construção continuou pelo resto do século no estilo gótico local do Escalda (em homenagem ao rio próximo). Típico deste estilo é o uso de Pedra Azul-cinza da área de Tournai, a única grande torre acima do cruzamento e as torres delgadas nos cantos do edifício.
Construída no antigo centro comercial de Ghent, ao lado do movimentado Korenmarkt (mercado de trigo), A Igreja de São Nicolau era popular entre as Guildas cujos membros realizavam seus negócios nas proximidades. As guildas tinham suas próprias capelas que foram adicionadas aos lados da Igreja nos séculos 14 e 15.
A torre central, que foi financiada em parte pela cidade, serviu como um posto de observação e carregou os sinos da cidade até que o campanário vizinho de Ghent foi construído. Estas duas torres, juntamente com a Catedral de Saint Bavo, ainda definem o famoso horizonte medieval do centro da cidade. Um dos tesouros da Igreja é o seu órgão, produzido pelo famoso construtor de órgãos Francês Aristide Cavaillé-Coll.
O edifício deteriorou-se gradualmente ao longo dos séculos, a um grau que ameaçava a sua estabilidade. As rachaduras foram cobertas com gesso, as janelas foram fechadas para reforçar as paredes e, no século XVIII, pequenas casas e lojas foram construídas contra as fachadas dilapidadas. O interesse pela Igreja como monumento histórico surgiu por volta de 1840 e, na virada do século 20, surgiram grandes planos de restauração. As casas ao lado da Igreja foram demolidas e muitos trabalhos de renovação foram realizados desde então.
