Wiją się one pod ziemią Rzymu, wzdłuż Drogi Appijskiej, w serii naprawdę przerażająco wyglądających tuneli, obejmujących dystans ponad 25 km tuneli rozmieszczonych na czterech poziomach i osiągających głębokość ponad 20 metrów. Zgodnie z tradycją, ciągną się one przez kolejne 200 km pod ziemią w Lacjum. Katakumby były miejscem pochówku, a także stały się miejscem pielgrzymek pierwszych chrześcijan prześladowanych przez Imperium Rzymskie. To miejsce przesiąknięte historią, otoczone magiczną, niepowtarzalną i cenną atmosferą. W tych katakumbach pochowano nieznaną liczbę męczenników, 16 pontyfików i wielu zwykłych ludzi. Swoją nazwę wzięły od diakona św. Kaliksta, który na początku III wieku został wyznaczony przez papieża Zefiryna do administrowania cmentarzem i tak katakumby św. Kaliksta stały się oficjalnym cmentarzem Kościoła rzymskiego.
W podziemiach widoczne są dwie małe bazyliki z trzema absydami, zwane "Tricore". We wschodnim pochowano prawdopodobnie papieża św. Zefiryna i młodego męczennika Eucharystii, św. Tarcyzjusza.
Podziemny cmentarz składa się z kilku obszarów. Krypta Papieży to najświętsze i najważniejsze miejsce w tych katakumbach, zwane "małym Watykanem", ponieważ pochowano tam 9 papieży i prawdopodobnie 8 dostojników Kościoła z III wieku. Wzdłuż ścian znajdują się oryginalne napisy w języku greckim 5 papieży. Na czterech nagrobkach obok imienia papieża znajduje się tytuł "biskup", ponieważ papież był uważany za głowę Kościoła rzymskiego, a na dwóch nagrobkach znajduje się również grecki skrót "MPT" (męczennik).
Krypta świętej Cecylii, popularnej patronki muzyki. Ze szlachetnej rzymskiej rodziny, została zamęczona w III wieku. Pochowana w miejscu, gdzie obecnie stoi jej pomnik, była tu czczona przez co najmniej pięć wieków. W 821 roku jej relikwie zostały przewiezione do poświęconej jej bazyliki w Trastevere. Statua św. Cecylii jest kopią słynnego dzieła Maderno, wyrzeźbionego w 1599 r. Krypta była ozdobiona freskami i mozaikami. Na ścianie obok figury znajduje się starożytny obraz św. Cecylii w postawie modlitewnej; poniżej, w małej niszy znajduje się przedstawienie Zbawiciela, trzymającego Ewangelię; obok obraz papieża męczennika św. Urbana. Na jednej ścianie świetlika znajdują się postacie trzech męczenników: polikamusa, Sebastiana i Kwiryniusza. są to najstarsze rdzenie (II w.).
Przechodząc przez imponujące galerie pełne loculi, dochodzimy do pięciu małych pomieszczeń, prawdziwych grobowców rodzinnych, zwanych cubiculae of the Sacraments i szczególnie ważnych ze względu na ich freski. Freski pochodzą z początku III wieku i symbolicznie przedstawiają sakramenty Batesim i Eucharystii. Przedstawiony jest tam również prorok Jonasz, symbol zmartwychwstania.
