Den blev bygget i 1175 på det sted, hvor kirken fra det 8. århundrede, som blev ødelagt af Frederik Barbarossa, havde stået indtil tyve år tidligere.Den blev indviet af pave Innocentius III i 1198, og arbejdet fortsatte indtil midten af det 13. århundrede. Mens pladsen foran katedralen først blev realiseret i det følgende århundrede og på baggrund af en række nedrivninger af gamle bygninger.Facaden er opdelt i tre sektioner, den nederste er kendetegnet ved en portico, der blev opført i det 15. århundrede, ligesom klokketårnscellen, der skiller sig ud i venstre side. Den centrale del er kendetegnet ved et centralt rosenvindue og fire andre på siderne, mens vi i den øverste del finder tre store buer, hvor den centrale indeholder en mosaik, der forestiller Forløseren mellem Jomfru Maria og Sankt Johannes, og over den finder vi tre andre rosenvinduer.Domkirkens indre er rigt på kunstværker, bl.a. en cyklus af fresker af Filippo Lippi, Cappella Eroli, der er malet af Pinturicchio, samt brevet underskrevet af Frans af Assisi og tavlen, der blev givet som et symbol på fred af Frederik Barbarossa til byen Spoleto. Desuden er det muligt fra katedralens præstegård at få adgang til den gamle krypt af San Primiano, som er det eneste tilbageværende rum i de gamle katedralbygninger. Indenfor er der fresker, der illustrerer historierne om Sankt Benedikt og Sankt Skolastica.
