De bouw begon in 1386 in opdracht van aartsbisschop Antonio da Saluzzo en Gian Galeazzo Visconti, destijds heer van de stad. Het werd gebouwd op de plaats waar voorheen de kerk van Santa Maria Maggiore stond.De uitwerking ervan verliep zeer langzaam en besloeg niet minder dan zes eeuwen, terwijl de oorspronkelijke beginselen van de gotische kunst trouw bleven.In 1418 werd het hoofdaltaar ingewijd door paus Martinus V.De bouwwerkzaamheden werden voortgezet onder leiding van verschillende architecten, waaronder Leonardo da Vinci, en in 1572 wijdde Sint Karel de kathedraal opnieuw in.Tot op heden heeft de Duomo di Milano talrijke restauraties moeten ondergaan; de eerste in 1935 en de tweede, veel complexer, na de luchtaanvallen van 1943.Tijdens de laatste restauratie werd de vloer vernieuwd en werden de beelden en decoratieve elementen die het meest door de oorlog waren beschadigd, vervangen.Uiteindelijk werd op 8 december 1966 het nieuwe parvis ingehuldigd en werd de laatste bronzen deur aan de ingang van de gevel geplaatst.Het is volledig uit marmer opgetrokken en versierd met niet minder dan 3400 beelden, waardoor het een uniek symbool van de "flamboyante gotische" kunst is.Door zijn imposante structuur is het een van de grootste religieuze gebouwen in Europa.Tegenwoordig bestaat het uit vijf beuken, is het 158 meter lang, 93 meter breed en bereikt het een maximale hoogte van 108 meter.In tegenstelling tot de Scandinavische kathedralen bestaat de dragende structuur van de Dom van Milaan voornamelijk uit de pijlers en de ommuring. De steunberen versterken de buitenmuren, maar laten geen grote ramen toe, zodat de constructie een gesloten vorm heeft. Ook de spitsen en pinakels hebben geen dragende functie maar slechts een decoratieve, en werden in de loop der eeuwen toegevoegd.Op het hoogste punt werd in het jaar 1774 de beroemde Madonnina geplaatst, een 4 meter hoog verguld koperen beeld dat een van de symbolen van de Milanese traditie is geworden, om de burgers te beschermen.Vanaf de terrassen kan men het panorama beneden bewonderen.Het kostbaarste relikwie van de Dom van Milaan is de Heilige Spijker, de spijker van het Ware Kruis, die volgens de traditie door de heilige Helena werd gevonden en door haar zoon, keizer Constantijn, werd gebruikt als bit van zijn paard.De Heilige Spijker hangt boven het hoofdaltaar en wordt vanuit de hele kathedraal zichtbaar gemaakt door een rood licht. Elke 3 mei verwijdert de aartsbisschop de spijker via een merkwaardige lift, een 'nivola' genaamd, en toont deze aan de gelovigen.De kelder van de kathedraal van Milaan kan worden bezocht via een trap in de binnengevel. Men daalt vier meter af om de 4e-eeuwse verdieping te bereiken. Hier zijn de resten te zien van de doopkapel van San Giovanni alle Fonti (378-397), waar de heilige Ambrosius in de Paasnacht van 387 de heilige Augustinus doopte. De achthoekige doopvont is nog steeds te zien: het is de oudste ooit gedocumenteerde doopvont.
