De basiliek staat in de gelijknamige straat en werd gebouwd op de plaats waar volgens de legende het oorspronkelijke bouwwerk werd opgericht door de heilige Helena, de moeder van keizer Constantijn. In werkelijkheid stonden hier de ruïnes van een heidense tempel gewijd aan Ceres. Hier stichtten de Basiliaanse nonnen, die in de 8e eeuw uit Constantinopel waren ontsnapt met de relikwieën van de heilige Gregorius, in opdracht van de bisschop van Napels Stefanus II de Fondaco di San Gregorio, die later in 1225 werd samengevoegd met de kloosters van Sint Sebastiaan en Sint Pantaleon. Na het Concilie van Trente maakten de strengere regels van de Contrareformatie het noodzakelijk een nieuwe structuur te bouwen om de nonnen te huisvesten. Als bewijs van deze 'migratie' blijft de brug, die later een klokkentoren zou worden, bestaan die de twee structuren verbindt. Tussen 1574 en 1580 werden Vincenzo della Monica en Giovan Battista Cavagni, dankzij de belangstelling van Fulvia Caracciolo en tante Lucrezia, belast met de bouw van de nieuwe kerk en het klooster, later uitgebreid in 1694 door Francesco Antonio Picchetti. Aan het einde van de werkzaamheden bleef van de oude structuur alleen de Idria-kapel over, toegankelijk vanuit de kloostergang. In de 18e eeuw werd de kerk verrijkt met typisch Napolitaanse barokelementen zoals stucwerk, marmer en messing. Het werd ook uitgerust met een orgel en twee gesneden houten koorbanken door architect Niccolò Tagliacozzi Canale, die tussen 1730 en 1750 aan het bouwwerk werkte.De voorgevel heeft vier Toscaanse pilasters, met drie boogramen die oorspronkelijk werden bekroond door een timpaan, die later werd vervangen door een derde architectonische orde. Het hoofdportaal dateert van het einde van de 16e eeuw en in elk compartiment van de drie vleugels zijn in reliëf de heilige Laurentius, de heilige Stefanus en de evangelisten gebeeldhouwd. Achter het eerste atrium bevinden zich gedenkplaten ter herinnering aan de wijding van de kerk (1579), de toewijding aan San Gregorio Armeno en het bezoek van Pius IX in 1849.
