Sie wurde Anfang des 13. Jahrhunderts als Ersatz für eine frühere romanische Kirche begonnen und bis zum Ende des Jahrhunderts im Stil der lokalen Scheldegotik (benannt nach dem nahe gelegenen Fluss) weitergebaut. Typisch für diesen Stil sind die Verwendung von blaugrauem Stein aus der Gegend von Tournai, der einzige große Turm über der Vierung und die schlanken Türmchen an den Ecken des Gebäudes.
Die St.-Nikolaus-Kirche wurde im alten Handelszentrum von Gent in der Nähe des belebten Korenmarktes erbaut und war bei den Zünften beliebt, deren Mitglieder in der Nähe ihre Geschäfte abwickelten. Die Zünfte hatten ihre eigenen Kapellen, die im 14. und 15. Jahrhundert an den Seiten der Kirche angebaut wurden.
Der zentrale Turm, der zum Teil von der Stadt finanziert wurde, diente als Beobachtungsposten und trug die Glocken der Stadt, bis der benachbarte Glockenturm gebaut wurde. Diese beiden Türme prägen zusammen mit der St.-Bavo-Kathedrale noch immer die berühmte mittelalterliche Silhouette des Stadtzentrums. Einer der Schätze der Kirche ist ihre Orgel, die von dem berühmten französischen Orgelbauer Aristide Cavaillé-Coll gebaut wurde.
Das Gebäude verfiel im Laufe der Jahrhunderte allmählich in einem Maße, das seine Stabilität bedrohte. Risse wurden verputzt, Fenster zugemauert, um die Mauern zu verstärken, und im 18. Jahrhundert wurden kleine Häuser und Geschäfte an die baufälligen Fassaden angebaut. Um 1840 erwachte das Interesse an der Kirche als historischem Denkmal, und um die Wende zum 20. Jahrhundert entstanden große Restaurierungspläne. Die Häuser neben der Kirche wurden abgerissen, und seither wurden zahlreiche Renovierungsarbeiten durchgeführt.
