Katedrála svatého Jana Evangelisty je nejvýznamnějším kostelem ve městě a budovou, od níž se odvíjí legenda o vzniku Sansepolcra. První stavba katedrály v Sansepolcru pochází z první poloviny 11. století a je zasvěcena čtyřem evangelistům a Božímu hrobu: podle tradice sem byly relikvie Kristova hrobu přeneseny ze Svaté země dvěma poutníky, Aegidiem a Arcaneem. Ve stejné době byl na příkaz císaře Jindřicha II. založen také klášter, který byl později v roce 1100 rozšířen a od poloviny 12. století v něm žili kamaldulští mniši.
V roce 1520 byla na příkaz papeže Lva X. vytvořena diecéze Sansepolcro, která byla oddělena od diecéze Città di Castello; klášter se stal místní katedrálou a byl zasvěcen svatému Janu Evangelistovi, patronu města. Od roku 1986 se kostel stal spolukatedrálou nové diecéze, jejíž je součástí spolu s městy Arezzo a Cortona.
Kostel má půdorys baziliky ze 14. století se třemi loděmi; loď je zastropena krovem (výsledek restaurátorských prací z let 1934-1943), zatímco boční lodě mají křížové klenby. Kromě hlavního oltáře je zde šest dalších oltářů, z nichž čtyři se nacházejí v postranních uličkách, jeden v kapli Svaté tváře a poslední na konci pravé uličky.
V interiéru katedrály se nacházejí cenná díla místních umělců, včetně krucifixu Svaté tváře z doby Karla Velikého, polyptychu Zmrtvýchvstání, terakotového svatostánku od Andrea della Robbia, nanebevstoupení Krista od Perugina atd.
