Bazilika stojí na rovnomennej ulici a bola postavená na mieste, kde podľa legendy pôvodnú stavbu postavila svätá Helena, matka cisára Konštantína. V skutočnosti na tomto mieste stáli ruiny pohanského chrámu zasväteného Ceres. Tu baziliánky, ktoré v 8. storočí utiekli z Konštantínopolu s relikviami svätého Gregora, založili na príkaz neapolského biskupa Štefana II. kláštor Fondaco di San Gregorio, ktorý bol neskôr v roku 1225 pripojený ku kláštorom svätého Sebastiána a svätého Pantaleona. Po Tridentskom koncile si prísnejšie pravidlá protireformácie vyžiadali vybudovanie novej stavby, ktorá by slúžila mníškam. Dôkazom tohto "sťahovania" je most, z ktorého sa neskôr stala zvonica a ktorý spája tieto dve stavby. V rokoch 1574 až 1580 boli vďaka záujmu Fulvie Caracciolo a tety Lucrezie poverení Vincenzo della Monica a Giovan Battista Cavagni výstavbou nového kostola a kláštora, ktorý neskôr v roku 1694 rozšíril Francesco Antonio Picchetti. Na konci prác zostala zo starej stavby len kaplnka Idria, prístupná z kláštora. V 18. storočí bol kostol obohatený o typické neapolské barokové prvky, ako sú štuky, mramor a mosadz. Bol tiež vybavený organom a dvoma vyrezávanými drevenými chórovými tribúnami od architekta Niccola Tagliacozziho Canaleho, ktorý na stavbe pracoval v rokoch 1730 až 1750.Fasáda má štyri toskánske pilastre s tromi oblúkovými oknami, ktoré boli pôvodne zakončené tympanónom, neskôr nahradeným tretím architektonickým rádom. Hlavný portál pochádza z konca 16. storočia a v každom oddelení troch krídel sú reliéfne vytesaní svätý Vavrinec, svätý Štefan a evanjelisti. Za úvodným átriom sa nachádzajú pamätné tabule pripomínajúce posvätenie kostola (1579), zasvätenie San Gregorio Armeno a návštevu Pia IX. v roku 1849.
