L'église de San Domenico est l'un des bâtiments sacrés les plus célèbres d'Arezzo pour la présence, à l'intérieur, du Crucifix en bois peint par Cimabue, considéré comme l'un des chefs-d'œuvre de la peinture du XIIIe siècle, datant de la fin des années soixante. En janvier 1276, à l'endroit où elle était encore en construction, l'église de San Domenico a accueilli ce qui, pour l'Église de Rome, a été le premier conclave de l'histoire. En avril 1960, le pape Jean XXIII l'a élevée à la dignité de basilique mineure. L'église, de style roman, a été commencée en 1275 et terminée au XIVe siècle. Les contributions financières des familles Ubertini et Tarlati ont contribué à sa construction. La façade asymétrique, en maçonnerie, comprend également un pignon à deux cloches. L'intérieur, avec son toit en treillis, a une seule nef, qui est éclairée par 12 fenêtres à une seule lanterne (6 de chaque côté) dont la distance réciproque diminue à mesure que l'on s'approche de l'abside, ce qui donne une plus grande sensation de profondeur à la salle. La décoration picturale de l'intérieur du XIVe siècle est encore bien documentée. L'œuvre de la maturité de Spinello Aretino (1395-1400) est la fresque avec les Saints Philippe et Jacques Mineur et les histoires de leur vie et de celle de Sainte Catherine, sur le mur intérieur de la façade. Parri, fils de Spinello, est la Crucifixion entre les saints, à droite du mur intérieur de la façade : à droite de la Crucifixion se trouvent la Vierge et Saint Nicolas et à gauche les Saints Jean et Dominique. La chapelle des Dragomanni, une famille dont les armoiries représentaient un dragon, a une structure gothique avec un autel en pierre noire sculpté par Giovanni di Francesco da Firenze (1368) et une fresque représentant l'adolescent Jésus discutant avec les docteurs du Temple, par l'artiste siennois Luca di Tommè. Dans une niche, une terre cuite émaillée de Giovanni et Girolamo della Robbia, réalisée entre 1515 et 1520, représente Saint Pierre de Vérone. Dans la chapelle de gauche, le triptyque de Giovanni d'Agnolo, sur l'autel, représente : au centre l'Archange Michel, à sa droite (à gauche pour le spectateur) Saint Dominique, et à sa gauche Saint Paul. Dans la chapelle de droite, où l'Eucharistie est conservée, se trouve une Vierge à l'Enfant en pierre, une œuvre anonyme d'Arezzo, qui faisait autrefois partie de la série de sculptures qui, à partir de 1339, décoraient les dix portes des remparts de la ville, et qui ont été apportées ici pour la sauver de la détérioration causée par l'exposition aux éléments. Le peintre de la Renaissance Niccolò Soggi, mentionné par Vasari dans son ouvrage Le vite de' più eccellenti pittori, scultori e architettori, a été enterré dans l'église.
