Le groupe de sculptures en marbre représente la Pietà et est l'une des dernières œuvres de Michelangelo Buonarroti, qui l'a créée entre 1547 et 1555 environ, la laissant inachevée. La plaque inscrite, réalisée par des artisans florentins, commémore le transfert de l'œuvre de la basilique de San Lorenzo au Duomo. Conçue par Michel-Ange comme un monument pour sa propre sépulture, l'œuvre a appartenu à la famille Bandini à Rome pendant un certain temps, jusqu'à ce qu'elle soit achetée par le Grand Duc Cosimo III de Médicis en 1671. Initialement placée à San Lorenzo, elle a été déplacée en 1722 au Duomo, à l'arrière du maître-autel, avant d'être placée dans la chapelle de Sant'Andrea en 1933. Il se trouve au Museo dell'Opera depuis 1981. La Pietà représente le corps mort de Jésus soutenu par Nicodème, l'un des hommes qui a placé le Seigneur sur la croix, et allongé dans les bras de sa mère Marie, tandis qu'une autre femme, Marie-Madeleine, l'assiste. Face à ce personnage âgé, que la tradition chrétienne prenait pour un sculpteur, Michel-Ange, aujourd'hui septuagénaire, a représenté son propre autoportrait, comme s'il s'identifiait à Nicodème dans l'attention affectueuse qu'il porte au corps de Jésus. Le thème de la mort, de l'enterrement et de l'espoir chrétien de la résurrection est combiné ici à une réflexion catholique sur l'Eucharistie : devant être placée sur un autel, la Pietà réitère le concept selon lequel la particule que les fidèles reçoivent pendant la messe est en réalité le corps de Jésus, crucifié, enterré et ressuscité.