Miejsce głębokiej świętości, Krypta została wybrana przez San Carlo Borromeo jako osobiste miejsce modlitwy, do którego chodził w każdą środę i piątek po południu. Nierzadko widział, jak spędza całe noce w tym, co sam nazwał "Gimnazjum Ducha Świętego", w kulcie symulakru grobu Chrystusa. Z tego powodu po jego kanonizacji wzniesiono polichromowany posąg z terakoty przedstawiający Świętego klęczącego przed sarkofagiem.
Krypta umożliwia również odwiedzającym kontakt z jednym z najstarszych świadectw w historii miasta. Kostka brukowa, składająca się z dużych płyt z białego kamienia "Werony", pochodzi z kostki brukowej starożytnego Forum Romanum z IV wieku, głównego placu Rzymskiego Civitas, gdzie odbywały się największe wydarzenia obywatelskie i religijne.
Ponownie otwarty dla publiczności po pięćdziesięciu latach w 2016 r.Krypta była następnie przedmiotem skomplikowanej renowacji finansowanej przez MIBAC i zakończyła się późną wiosną 2019 r., koncentrując się głównie na renowacji zdobionych powierzchni. Dzięki renowacji rzeczywiście pojawiły się niezwykłe freski i dekoracje, takie jak dekoracyjny cykl gwiazd i elementów roślinnych na sklepieniach prezbiterium, datowany na koniec dwustu. Przywrócono również dwa piękne i intensywne krucyfiksy (jeden na schodach w dół, drugi trzynastowieczny w prezbiterium), trzy stojące postacie Magdaleny, Jana Chrzciciela i Heleny, matki Konstantyna (a może św. Katarzyny Aleksandryjskiej), Kolacja w domu Szymona w lewym skrzydle prezbiterium, szesnastowieczne freski Madonny di Loreto i Madonny oraz Santi Rocco i Giovanniego Battisty w atrium oraz sztukateria i dekoracja siedemnastowiecznej absydy, przedstawiająca Instrumenty pasji.
