Een plek van diepe Heiligheid, de Crypte werd gekozen door St. Charles Borromeo als een persoonlijke plaats van gebed, waar hij ging elke woensdag en vrijdagmiddag. Het was niet ongewoon om hem hele nachten door te zien brengen in wat hij zelf "de sportschool van de Heilige Geest" noemde, in aanbidding van het simulacrum van het graf van Christus. Om deze reden, na zijn heiligverklaring, werd een polychroom terracotta standbeeld geplaatst dat de Heilige voor de sarcofaag afbeeldde.
De Crypte stelt ook bezoekers in staat om in contact te komen met een van de oudste getuigenissen in de geschiedenis van de stad. De bestrating, bestaande uit grote stukken witte steen 'van Verona', komt in feite voort uit de bestrating van het oude Romeinse Forum van de vierde eeuw, het belangrijkste plein van de Romeinse civitas, waar de grote civiele en religieuze activiteiten plaatsvonden.
Na vijftig jaar heropend voor het publiek in 2016, vervolgens werd de Crypte het onderwerp van een complexe restauratie operatie gefinancierd door MIBAC en voltooid in het late voorjaar van 2019, voornamelijk gericht op het herstel van de gedecoreerde oppervlakken. Dankzij de restauratie zijn er prachtige fresco ' s en decoraties opgedoken, zoals de siercyclus met sterren en plantenelementen op de kluizen van de pastorie, die dateert van het einde van de dertiende eeuw. Zijn gerestaureerd, ook de twee prachtige en intense kruisigingen (een op de schaal, get off, de andere veertiende-eeuw in de pastorie), drie staande figuren van Maria Magdalena, Johannes de Doper en St. Helena, de moeder van Constantijn (of misschien santa Caterina d 'Alessandria), het avondmaal in Simon' s huis in de linker vleugel van de pastorie, de fresco ' s van de Madonna van Loreto en de Madonna en de Heiligen Rocco en Johannes de Doper in de lobby en de stucco en decoraties van de zeventiende eeuw in de apse, afgebeeld met de instrumenten van de passie.