Un lugar de profunda sacralidad, la cripta fue elegida por San Carlos Borromeo como su lugar personal de oración, donde iba todos los miércoles y viernes por la tarde. No era raro verle pasar noches enteras en lo que él mismo llamaba "el gimnasio del Espíritu Santo", en adoración del simulacro de la tumba de Cristo. Por esta razón, después de su canonización, se colocó una estatua de terracota policroma que representaba al santo arrodillado ante el sarcófago.
La cripta también permite a los visitantes ponerse en contacto con uno de los testimonios más antiguos de la historia de la ciudad. El pavimento, que consiste en grandes losas de piedra blanca "Verona", proviene del pavimento del antiguo foro romano del siglo IV, la plaza principal de la civitas romana, donde se desarrollaban las principales actividades civiles y religiosas.
Reabierta al público después de cincuenta años en 2016, la cripta fue entonces objeto de un complejo proyecto de restauración financiado por el MIBAC y completado a finales de la primavera de 2019, destinado principalmente a recuperar las superficies decoradas. Gracias a la restauración, de hecho, han resurgido admirables frescos y decoraciones, como el ciclo ornamental de estrellas y elementos vegetales en las bóvedas del presbiterio, que data de finales del siglo XIII. También se han restaurado las dos hermosas e intensas crucifixiones (una en la escalera de abajo, la otra del siglo XIV en el presbiterio), las tres figuras de pie de Magdalena, Juan el Bautista y Helena, la madre de Constantino (o quizás Santa Catalina de Alejandría), La cena en la Casa de Simone en el ala izquierda del presbiterio, los frescos del siglo XVI de la Virgen de Loreto y de la Virgen y los Santos Rocco y Giovanni Battista en el atrio y los estucos y decoraciones del siglo XVII en el ábside, que representan los instrumentos de la pasión.
