Celtniecība sākās 1386. gadā pēc arhibīskapa Antonio da Saluzzo un toreizējā pilsētas valdnieka Džana Galēco Viskonti (Gian Galeazzo Visconti) pavēles. Tā tika uzcelta vietā, kur iepriekš atradās Santa Maria Maggiore baznīca.Tās izstrāde bija ļoti lēna un ilga ne mazāk kā sešus gadsimtus, saglabājot uzticību sākotnējiem gotikas mākslas principiem.1418. gadā lielo altāri iesvētīja pāvests Mārtiņš V.Celtniecības darbi turpinājās dažādu arhitektu, tostarp Leonardo da Vinči, vadībā, un 1572. gadā Svētais Kārlis katedrāli iesvētīja no jauna.Līdz pat mūsdienām Milānas Duomo di Milano ir nācies pārciest vairākas restaurācijas; pirmo 1935. gadā, bet otro, daudz sarežģītāku, pēc 1943. gada gaisa uzlidojumiem.Pēdējās restaurācijas laikā tika atjaunota grīda, kā arī nomainītas kara laikā visvairāk cietušās statujas un dekoratīvie elementi.Visbeidzot, 1966. gada 8. decembrī tika atklāts jaunais baznīcas pagalms un pie ieejas fasādes tika uzstādītas pēdējās bronzas durvis.Tā ir pilnībā veidota no marmora, un to rotā ne mazāk kā 3400 statuju, padarot to par unikālu "ziedu gotikas" mākslas simbolu.Tā iespaidīgā struktūra padara to par vienu no lielākajām reliģiskajām celtnēm Eiropā.Mūsdienās tā sastāv no piecām navām, ir 158 metrus gara, 93 metrus plata un sasniedz maksimālo augstumu 108 metri.Atšķirībā no Ziemeļvalstu katedrālēm Milānas katedrāles nesošo konstrukciju galvenokārt veido pīlāri un perimetra sienas. Kontraforsi nostiprina perimetra sienas, bet neļauj atvērt lielus logus, tāpēc konstrukcijai ir noslēgta forma. Arī torņiem un smailei nav nesošās, bet tikai dekoratīvās funkcijas, un tie tika pievienoti gadsimtu gaitā.Visaugstākajā punktā 1774. gadā iedzīvotāju aizsardzībai tika novietota slavenā Madonnina - 4 m augsta apzeltīta vara statuja, kas kļuvusi par vienu no Milānas tradīciju simboliem.No tās terasēm var apbrīnot zemāk esošo panorāmu.Milānas katedrāles visdārgākā relikvija ir Svētā nagla - īstā krusta nagla, ko saskaņā ar tradīciju atradusi svētā Helēna un ko viņas dēls, imperators Konstantīns, izmantojis kā sava zirga naglu.Svētā nagla ir piekārta virs lielā altāra, un to no visas katedrāles var redzēt sarkanā gaismā. Katru 3. maiju arhibīskaps noņem naglu ar savdabīgu pacēlāju, ko sauc par nivolu, un rāda to ticīgajiem.Milānas katedrāles pagrabstāvā var nokļūt pa kāpnēm iekšējā fasādē. Lai nokļūtu 4. gadsimtā celtajā stāvā, var nolaisties četrus metrus uz leju. Šeit var apskatīt San Giovanni alle Fonti (378-397) kristītavas paliekas, kur svētais Ambrozijs 387. gada Lieldienu naktī kristīja svēto Augustīnu. Astoņstūra formas kristāmgalds joprojām ir redzams: tas ir vecākais jebkad dokumentētais kristāmgalds.
