Ehitus algas 1386. aastal peapiiskop Antonio da Saluzzo ja tolleaegse linna valitseja Gian Galeazzo Visconti käsul. See ehitati alale, kus varem asus Santa Maria Maggiore kirik.Selle ehitamine kulges väga aeglaselt ja kestis vähemalt kuus sajandit, jäädes samas truuks gooti kunsti algsetele põhimõtetele.1418. aastal pühitses peaaltari paavst Martin V.Ehitustööd jätkusid erinevate arhitektide, sealhulgas Leonardo da Vinci juhtimisel ning 1572. aastal pühitses Püha Karl katedraali uuesti.Tänapäevani on Duomo di Milano pidanud läbima mitmeid restaureerimisi; esimene 1935. aastal ja teine, palju keerulisem, pärast 1943. aasta õhurünnakuid.Viimase restaureerimise käigus uuendati põrandat ning vahetati välja sõjas kõige enam kahjustatud kujud ja dekoratiivsed elemendid.Lõpuks, 8. detsembril 1966, avati uus kirikuõue ja fassaadi sissepääsu juurde paigutati viimane pronksist uks.Täielikult marmorist ehitatud kirikut kaunistavad mitte vähem kui 3400 kuju, mis teeb sellest ainulaadse "lillelise gootika" sümboli.Selle imposantse struktuuri tõttu on see üks suurimaid religioosseid ehitisi Euroopas.Tänapäeval koosneb ta viiest laevast, on 158 meetrit pikk, 93 meetrit lai ja saavutab maksimaalse kõrguse 108 meetrit.Erinevalt Põhjamaade katedraalidest koosneb Milano katedraali kandev konstruktsioon peamiselt sammastest ja piirdeseintest. Tugipostid tugevdavad piirdeseinu, kuid ei võimalda avada suuri aknaid, nii et konstruktsioon on kinnise kujuga. Samuti ei ole tornidel ja tipul kandev funktsioon, vaid ainult dekoratiivne, ja need on lisatud sajandite jooksul.Kõrgeimale punktile paigutati 1774. aastal kuulus Madonnina, 4 meetri kõrgune kullatud vasest kuju, millest on saanud üks Milano traditsioonide sümboleid, et kaitsta kodanikke.Selle terrassidelt on võimalik imetleda allpool asuvat panoraami.Milano katedraali kõige väärtuslikum reliikvia on Püha nael, Tõelise Risti nael, mille leidis pärimuse järgi Püha Helena ja mida tema poeg, keiser Konstantin kasutas oma hobuse hammasena.Püha nael on riputatud peaaltari kohal ja on nähtav kogu katedraalist punase valgusega. Igal 3. mail eemaldab peapiiskop naela nivola-nimelise kummalise tõstuki abil ja näitab seda usklikele.Milano katedraali keldrisse pääseb sisefassaadi trepi kaudu. Nelja meetri ulatuses laskutakse alla, et jõuda 4. sajandist pärit korrusele. Siin saab näha San Giovanni alle Fonti ristimiskoja (378-397) jäänuseid, kus Püha Ambrosius ristis 387. aasta lihavõtteööl Püha Augustinuse. Kaheksakandiline ristimisruum on endiselt näha: see on vanim dokumenteeritud dokumentidest.
