İnşaat 1386 yılında Başpiskopos Antonio da Saluzzo ve o dönemde şehrin efendisi olan Gian Galeazzo Visconti'nin emriyle başlamıştır. Daha önce Santa Maria Maggiore Kilisesi tarafından işgal edilen alanda inşa edilmiştir.Gotik sanatın orijinal ilkelerine sadık kalınarak, çok yavaş ve en az altı yüzyıllık bir zaman dilimine yayılmıştır.1418 yılında yüksek sunak Papa V. Martin tarafından kutsanmıştır.İnşaat çalışmaları Leonardo da Vinci de dahil olmak üzere çeşitli mimarların yönetiminde devam etmiş ve 1572 yılında Aziz Charles katedrali yeniden kutsamıştır.Duomo di Milano bugüne kadar ilki 1935 yılında, ikincisi ise 1943 yılındaki hava saldırılarından sonra olmak üzere çok sayıda restorasyon geçirmiştir.Son restorasyon sırasında zemin yenilenmiş ve savaştan en çok zarar gören heykeller ve dekoratif unsurlar değiştirilmiştir.Son olarak, 8 Aralık 1966'da yeni kilise avlusunun açılışı yapılmış ve son bronz kapı ön cephenin girişine yerleştirilmiştir.Tamamı mermerden inşa edilen ve en az 3400 heykelle süslenen kilise, 'çiçekli Gotik' sanatının eşsiz bir sembolüdür.Heybetli yapısı onu Avrupa'nın en büyük dini yapılarından biri haline getirmektedir.Bugün beş neften oluşmakta, 158 metre uzunluğunda, 93 metre genişliğinde ve 108 metre maksimum yüksekliğe ulaşmaktadır.İskandinav katedrallerinin aksine, Milano Katedrali'nin taşıyıcı yapısı esas olarak sütunlar ve çevre duvarlarından oluşmaktadır. Payandalar çevre duvarlarını güçlendirir ancak büyük pencerelerin açılmasına izin vermez, bu nedenle yapı kapalı bir şekle sahiptir. Ayrıca kuleler ve zirveler yük taşıma işlevine sahip olmayıp sadece dekoratif bir işleve sahiptir ve yüzyıllar boyunca eklenmiştir.En yüksek noktaya, 1774 yılında, Milano geleneğinin sembollerinden biri haline gelen 4 metre yüksekliğindeki yaldızlı bakır heykel Madonnina, vatandaşları korumak için yerleştirilmiştir.Teraslarından aşağıdaki panoramayı seyretmek mümkündür.Milano Katedrali'nin en değerli kalıntısı, geleneğe göre Aziz Helena tarafından bulunan ve oğlu İmparator Konstantin tarafından atından bir parça olarak kullanılan Gerçek Haç'ın çivisi olan Kutsal Çivi'dir.Kutsal Çivi yüksek sunağın üzerinde asılıdır ve kırmızı bir ışıkla tüm katedralden görülebilir hale getirilmiştir. Her 3 Mayıs'ta başpiskopos çiviyi 'nivola' adı verilen ilginç bir asansörle kaldırır ve inananlara gösterir.Milano Katedrali'nin bodrum katı, iç cephedeki bir merdiven aracılığıyla ziyaret edilebilmektedir. Dört metre inilerek 4. yüzyıldan kalma zemine ulaşılır. Burada, Aziz Ambrose'nin 387 yılında Paskalya gecesinde Aziz Augustine'i vaftiz ettiği San Giovanni alle Fonti'nin (378-397) vaftizhanesinin kalıntılarını görebilirsiniz. Sekizgen yazı tipi hala görülebilir: şimdiye kadar belgelenmiş en eski yazı tipidir.
