Stavba sa začala v roku 1386 na príkaz arcibiskupa Antonia da Saluzzo a Gian Galeazza Viscontiho, vtedajšieho pána mesta. Postavili ho na mieste, ktoré predtým zaberal kostol Santa Maria Maggiore.Jeho vypracovanie bolo veľmi pomalé a trvalo najmenej šesť storočí, pričom zostal verný pôvodným princípom gotického umenia.V roku 1418 hlavný oltár posvätil pápež Martin V.Stavebné práce pokračovali pod vedením rôznych architektov vrátane Leonarda da Vinciho a v roku 1572 svätý Karol katedrálu znovu vysvätil.Do dnešných dní musel Duomo di Milano prejsť viacerými rekonštrukciami; prvou v roku 1935 a druhou, oveľa zložitejšou, po náletoch v roku 1943.Počas poslednej obnovy bola obnovená podlaha a nahradené sochy a dekoratívne prvky, ktoré boli vojnou najviac poškodené.Napokon 8. decembra 1966 bol slávnostne otvorený nový cintorín a pri vstupe do priečelia boli umiestnené posledné bronzové dvere.Celá je postavená z mramoru a zdobí ju nie menej ako 3400 sôch, čo z nej robí jedinečný symbol "kvetnatého gotického" umenia.Vďaka svojej impozantnej štruktúre je jednou z najväčších sakrálnych stavieb v Európe.Dnes pozostáva z piatich lodí, je 158 metrov dlhá, 93 metrov široká a dosahuje maximálnu výšku 108 metrov.Na rozdiel od severských katedrál nosnú konštrukciu milánskej katedrály tvoria najmä piliere a obvodové múry. Oporné piliere spevňujú obvodové múry, ale neumožňujú otváranie veľkých okien, takže stavba má uzavretý tvar. Ani veže a špice nemajú nosnú funkciu, ale len dekoratívnu, a boli pridávané v priebehu storočí.Na najvyššom bode bola v roku 1774 umiestnená slávna Madonnina, 4 metre vysoká pozlátená medená socha, ktorá sa stala jedným zo symbolov milánskej tradície, aby chránila obyvateľov.Z jej terasy je možné obdivovať panorámu pod ňou.Najvzácnejšou relikviou milánskeho dómu je Svätý klinec, klinec pravého kríža, ktorý podľa tradície našla svätá Helena a jej syn cisár Konštantín ho použil ako hryzadlo svojho koňa.Svätý klinec je zavesený nad hlavným oltárom a je viditeľný z celej katedrály vďaka červenému svetlu. Každé 3. mája arcibiskup vyberá klinec pomocou zvláštneho výťahu nazývaného "nivola" a ukazuje ho veriacim.Do suterénu milánskej katedrály sa dá dostať cez schodisko vo vnútornej fasáde. Zostupuje sa štyri metre, aby sa človek dostal na poschodie zo 4. storočia. Tu si môžete pozrieť pozostatky krstiteľnice San Giovanni alle Fonti (378 - 397), kde svätý Ambróz pokrstil svätého Augustína vo veľkonočnú noc roku 387. Osemuholníková krstiteľnica je stále viditeľná: je to najstaršia doložená krstiteľnica vôbec.