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Fondé en 1943, il a occupé différents emplacements jusqu'en 1982, date à laquelle le site actuel a été inauguré dans la rue Ramón y Cajal. Enrique Escudero de Castro était alors maire et le musée tient son nom de lui. Il est situé au-dessus de la nécropole romaine tardive fouillée il y a quelques années. Outre la nécropole, qui est probablement la structure qui donne le plus de caractère au musée, il convient de mentionner la collection d'épigraphie funéraire, l'une des meilleures d'Espagne. Non moins importantes sont les sections d'exploitation minière romaine, avec une typologie variée de produits, d'outils et d'ustensiles de l'époque, ou les productions céramiques, principalement de la vaisselle, qui témoignent de l'intense trafic commercial qui a maintenu le port à partir du IIe siècle av. La sculpture romaine présente également quelques bons exemples, parmi lesquels se distingue par sa brillante exécution le portrait d'un enfant avec une couronne, qui représente probablement une haute dignité de la famille impériale. L'exposition permanente du deuxième étage se termine par les espaces consacrés à l'habitat et au commerce romains. Il a été découvert et fouillé en 1967. L'intérêt suscité par cette découverte a conduit le conseil municipal de Carthagène à envisager la construction d'un nouveau siège pour le musée autour du site. Le projet a été exécuté par l'architecte Pedro Antonio San Martín, alors directeur du musée, qui a conçu les deux étages autour de la nécropole, telle que nous la connaissons aujourd'hui.
Outre le fait que l'on connaisse très peu d'exemples de cette période, le plus frappant dans cette nécropole est la variété typologique des sépultures qu'elle contient, datant de la fin du quatrième ou du début du cinquième siècle de notre ère, et coïncidant dans le temps avec l'introduction du christianisme. Outre les tombes individuelles, on trouve des structures tumulaires de forme rectangulaire ou semi-circulaire et deux panthéons.
