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Fundado en 1943, tuvo diferentes ubicaciones hasta que en 1982 se inauguró la sede actual en la calle Ramón y Cajal, siendo alcalde Enrique Escudero de Castro, de quien toma el nombre el museo. Está situado sobre la necrópolis tardorromana excavada hace unos años. Además de la necrópolis, que es probablemente la estructura que da más carácter al museo, merece especial mención la colección de epigrafía funeraria, una de las mejores de España. No menos importantes son las secciones de minería romana, con una variada tipología de productos, herramientas y utensilios de la época, o las producciones cerámicas, principalmente vajillas, que atestiguan el intenso tráfico comercial que mantuvo el puerto desde el siglo II a.C. La escultura romana también cuenta con algunos buenos ejemplos, entre los que destaca por su brillante ejecución el retrato de un niño con corona, que probablemente representa una alta dignidad de la familia imperial. La exposición permanente de la segunda planta concluye con las zonas dedicadas a la vivienda y el comercio romanos. Fue descubierta y excavada en 1967. El interés suscitado por el descubrimiento llevó al Ayuntamiento de Cartagena a plantearse la construcción de una nueva sede del museo en torno al yacimiento. El proyecto fue ejecutado por el arquitecto Pedro Antonio San Martín, entonces director del museo, que diseñó las dos plantas en torno a la necrópolis, tal y como la conocemos hoy.
Además de ser muy pocos los ejemplos que se conocen de esta época, lo más llamativo de esta necrópolis es la variedad tipológica de los enterramientos que contiene, fechados a finales del siglo IV o principios del V d.C., y que coinciden en el tiempo con la introducción del cristianismo. Además de las tumbas individuales, hay estructuras de túmulos con formas rectangulares o semicirculares, y dos panteones.
