Fundada l'any 1943, va tenir diferents emplaçaments fins a l'any 1982, quan es va inaugurar l'actual recinte al carrer Ramón y Cajal, quan Enrique Escudero de Castro n'era l'alcalde i el museu pren el seu nom. Es troba sobre la necròpolis tardorromana excavada fa uns anys. A més de la necròpolis, que és probablement l'estructura que més caràcter dóna al museu, mereix una menció especial la col·lecció d'epigrafia funerària, una de les millors d'Espanya. No menys importants són els apartats de la mineria romana, amb una variada tipologia de productes, eines i utensilis d'aquella època, o les produccions ceràmiques, principalment de vaixella, que testimonien l'intens tràfic comercial que mantenia el port des del segle II aC. L'escultura romana també té alguns bons exemples, entre els quals destaca per la seva execució brillant el retrat d'un nen amb corona, que probablement representa una alta dignitat de la família imperial. L'exposició permanent del segon pis conclou amb els espais dedicats a l'habitatge i el comerç romans.Va ser descobert i excavat l'any 1967. L'interès que va despertar la troballa va portar l'Ajuntament de Cartagena a plantejar-se la construcció d'una nova seu per al museu al voltant del jaciment. El projecte va ser executat per l'arquitecte Pedro Antonio San Martín, aleshores director del museu, que va dissenyar les dues plantes al voltant de la necròpolis, tal com la coneixem avui.A més de ser molt pocs exemples coneguts d'aquesta època, el més cridaner d'aquesta necròpolis és la varietat tipològica d'enterraments que conté, datats de finals del segle IV o principis del V dC, i coincidint en el temps amb la introducció del cristianisme. A més de les sepultures individuals, hi ha estructures de túmul de forma rectangular o semicircular, i dos panteons.
