Deriva del río Ticino y recorre 49,9 km entre Tornavento, en el municipio de Lonate Pozzolo, y la Darsena de Porta Ticinese. No tiene cuencas, porque aprovecha la ligera pendiente natural del terreno.
En el siglo XII, justo después de la victoria de Milán contra el emperador Barbarroja, se inició su construcción en el terreno entre Milán y Gaggiano, por lo que recibió el nombre de "Naviglio de Gaggiano". Se completó cuando se hizo navegable desde Gaggiano hasta Milán, ya en 1272.
La navegación en el Naviglio Grande, al igual que en los demás navigli, se realizaba con barcazas de fondo plano (se llamaban cagnone, mezzane y borcelli), y era bastante fácil ir río abajo. La navegación río arriba era un poco más difícil, ya que se necesitaban caballos, y a veces incluso hombres, para tirar de las barcazas a lo largo del camino, conocido como alzaia.
A lo largo de la zona exterior de la ciudad del Naviglio Grande, se pueden encontrar elementos de la ciudad y hermosos edificios residenciales con jardines sombreados, que fueron durante siglos agradables lugares de vacaciones de los nobles milaneses. Entre ellas, se encuentra la Villa Gandini a Robecco sul Naviglio, también conocida como Villa Gaia debido a su uso como patio de recreo en tiempos de Ludovico el Moro, así como la Villa Mainer a Cassinetta di Lugagnano del siglo XVIII.
