Son apparence actuelle a été créée par le duc Francesco I d'Este qui, en 1634, a chargé l'architecte Bartolomeo Avanzini de transformer l'ancien château familial en une résidence moderne de banlieue pour la cour. Les peintures murales, les décorations en stuc, les sculptures et les fontaines donnent encore le sentiment de ce "délice" qui est longtemps resté en marge de la connaissance et de la fréquentation du public. Après de nombreuses années d'administration militaire et de travaux de restauration complexes, le palais a finalement été remis au ministère de la culture et du tourisme en 2004. Les origines du bâtiment se perdent dans la légende et remontent probablement à l'époque de Mathilde de Canossa. Au XIIIe siècle, il est documenté comme un fief de la famille Della Rosa, jusqu'à la conquête par la famille d'Este (1373) : c'est le marquis de Ferrare (plus tard duc) Borso d'Este qui a promu les premiers travaux de transformation du manoir fortifié en résidence de cour, dont les fresques perdues commandées à Agnolo et Bartolomeo degli Erri. Tout au long du XVIe siècle, à la suite d'un échange de territoires, le bâtiment a été le domaine de la famille Pio di Carpi, et des artistes tels que Nicolò dell'Abate (dans l'Appartamento di Orlando, qui a disparu) et Domenico Carnevali (dont les fresques de la Camera della Cancelleria ont été conservées) y ont travaillé. De nouveau en possession du duché d'Este, qui avait entre-temps déplacé sa capitale de Ferrare à Modène, le château devient un lieu stratégique pour la nouvelle politique promue par Francesco Ier d'Este, qui le transforme en palais baroque, parallèlement à la transformation du château d'Este à Modène en un colossal palais ducal dans la ville. L'équipe d'artistes à laquelle le duc a fait appel a complètement réinterprété les pièces en les ouvrant à la lumière et au paysage vallonné : les tours d'angle ont été transformées en terrasses panoramiques et la cour intérieure en un espace scénographique habité par la gigantesque divinité fluviale conçue par Gian Lorenzo Bernini et Antonio Raggi, et ouvert vers la ville de Sassuolo par des arcades à trois arcs décalés qui donnent une illusion de symétrie à la nouvelle façade baroque de l'édifice. Sous la direction de l'architecte Avanzini et du scénographe Gaspare Vigarani, des inventions bizarres ont été réalisées, comme la Peschiera (la "Fontaine") à côté de la place, et des sculpteurs et plâtriers comme Lattanzio Maschio, Luca Colombi et Giovanni Lazzoni ont travaillé sur les sculptures de l'atrium, le Scalone d'onore et l'Appartement en stuc. Mais c'est l'équipe de peintres à laquelle Francesco Ier a fait appel qui a obtenu les résultats les plus complexes et les plus raffinés. Le Salone delle Guardie, à double hauteur, est une superbe machine à illusionner inventée par deux des plus grands spécialistes italiens, Agostino Mitelli et Angelo Michele Colonna, pour célébrer le mécénat de la famille d'Este dans les domaines des arts, de la littérature, de la musique et de l'historiographie. La Galleria di Bacco est une salle unique, décorée par des quadraturistes (Gian Giacomo Monti et Baldassarre Bianchi) et des spécialistes de la nature morte (Pier Francesco et Carlo Cittadini) pour abriter l'exceptionnel cycle des histoires de Bacchus peintes à fresque par Jean Boulanger, le peintre visionnaire de la cour. À Sassuolo, Boulanger atteint le sommet de sa poétique, en décorant les appartements du duc et de la duchesse avec son style classique riche en échos français et nordiques, en pleine symbiose avec l'heureux récit d'autocélébration de la résidence des Este. Le déclin du Palazzo commence avec sa réquisition à l'époque napoléonienne puis sa vente au comte d'Armazit de Sahuguet d'Espagnac, un chapitre qui marque également le début de la dispersion sur le marché de son mobilier et de ses collections (à commencer par les marbres de l'"albâtre Camerini" d'Alfonso I d'Este, célèbres chefs-d'œuvre de la Renaissance réalisés par Antonio Lombardo pour le château de Ferrare, puis longtemps conservés à Sassuolo et maintenant presque en bloc au musée de l'Ermitage à Saint-Pétersbourg). En 1917, le Palazzo devient temporairement une caserne, puis le siège de l'entreprise de transformation de la viande et de la charcuterie Bellentani. Redevenu propriété publique, il a été utilisé en 1941 comme siège subsidiaire de l'historique Académie militaire de Modène, jusqu'à ce qu'il soit récemment remis au ministère des Biens et Activités culturels et du Tourisme.