Le premier acte de l'histoire de cet édifice fut l'achat au début du XVIe siècle par Don Ferrante Orsini, duc de Gravina, de deux terrains appartenant aux religieuses du monastère voisin de Santa Chiara. Dans les années suivantes, on commença la construction du palais qui devait abriter la famille Orsini et représenter son prestige, et qui est peut-être le plus grand exemple d'architecture de la Renaissance napolitaine. L'élément le plus frappant est sans aucun doute la façade, caractérisée au rez-de-chaussée par une haute maçonnerie en pierre de taille avec quatre petites fenêtres de chaque côté, et au premier étage par des pilastres corinthiens alternant avec des fenêtres en marbre blanc, surmontées de niches avec des guirlandes de fruits et de fleurs et des bustes de portraits. \La cour intérieure est entourée de portiques avec des arcs soutenus par des pilastres de type piperno, agrémentés d'éléments ornementaux. En 1799, le palais est réquisitionné à la famille Orsini, puis tombe aux mains des Français pendant la révolution ; en 1837, il est finalement exproprié par les créanciers de la famille. En 1848, il a été dévasté par un incendie et l'année suivante - après son acquisition dans l'intérêt public par décret royal - la reconstruction a commencé et quelques changements ont été apportés, comme l'introduction de la pierre de taille sur les façades latérales. Par la suite, il est devenu le siège de diverses administrations publiques. Depuis 1936, le Palazzo Gravina est le siège de la faculté d'architecture de l'université Federico II.