De Etruskische naam is niet bekend, misschien van de Statnes (of Staties) die in de Romeinse tijd een prefectuur werd en Statonia heette.De naam Pitigliano lijkt daarentegen te zijn afgeleid van de gens Petilia, een belangrijke Romeinse familie die haar naam gaf aan verschillende plaatsen. Volgens een oude legende zou de stichting van de stad te danken zijn aan twee Romeinen: Petilio en Celiano; uit de samenvoeging van hun namen is Pitigliano ontstaan.De benaming Klein Jeruzalem daarentegen is ontstaan door de aanwezigheid van een belangrijke Joodse gemeenschap door de eeuwen heen.In Pitigliano, de enige erfgenaam van de "vluchtsteden" in het gebied, hebben de gunstige omstandigheden die eeuwenlang in stand zijn gehouden, het mogelijk gemaakt dat zich tussen de joodse en de christelijke bevolking uitzonderlijke betrekkingen van coëxistentie en tolerantie ontwikkelden, zozeer zelfs dat de stad werd aangeduid als "Klein Jeruzalem". De buitengewone relatie tussen christenen en joden werd definitief bekrachtigd door een bijzondere episode in 1799, toen het volk en de christelijke meerderheid de Israëlieten verdedigden tegen het misbruik van de anti-Franse soldaten, die het getto wilden plunderen.Geschiedenis300-1000 v. Chr., een dorp uit de Bronstijd is gedocumenteerd, maar de klif van Pitigliano werd, net als de hele vallei van de Fiora, al in het Neolithicum (6e millennium v. Chr.) en vervolgens in de Kopertijd bezocht.8e eeuw v. Chr. bereikte de Etruskische nederzetting, vanwege de nabijgelegen stad Veio, haar hoogtepunt in de 6e eeuw v. Chr., ter vervanging van het nabijgelegen centrum van Poggio Buco aan de Fiora, dat necropolis en resten van een tempel opleverde; rond 500 v. Chr. werd het waarschijnlijk verwoest door Porsenna, koning van Chiusi.1e eeuw v.C.-II n.C., de Romeinse aanwezigheid, met boerderijen en dorpen langs de hoofdwegen, wordt aangegeven door verschillende bouwwerken op het plateau tegenover de klif van Pitigliano.1061, het toponiem Pitigliano komt voor het eerst voor in een bul van Nicolaas II aan de kanunniken van Sovana.1188, in een ander document verschijnt Pitigliano als castro (versterkt dorp) in het bezit van de graven Aldobrandeschi, heren van de hele Maremma, aan wie het kort na het jaar 1000 toebehoorde.1274, Pitigliano verschijnt als één van de belangrijkste forten van het graafschap Aldobrandeschi in de oorlogen met de gemeente Orvieto.1313, de Orsini volgen door huwelijk de Aldobrandeschi op in het graafschap Sovana; gedwongen in lange strijd met de gemeenten Orvieto en Siena, na de verovering door deze laatste van bijna de gehele Maremma, inclusief Sovana in 1410, verplaatsen de Orsini de hoofdstad van het graafschap naar Pitigliano.1466, het kleine graafschap Pitigliano werd sterker door de komst van Niccolò III, een aanvoerder in dienst van de grote Italiaanse staten; met hem werd Pitigliano verrijkt met renaissance monumenten, waaraan kunstenaars als Antonio da Sangallo, Baldassare Peruzzi en Anton Maria Lari werkten.1604, Ferdinando I, Groothertog van Toscane, koopt alle bezittingen van Orsini op: zo eindigt het graafschap Pitigliano; vanaf het midden van de eeuw neemt het aantal joden toe, die hier een veilig heenkomen vinden; in 1643 verijdelen de Medici een poging tot bezetting door pauselijke troepen.1843, Pitigliano krijgt de titel van stad met de overdracht van het bisdom van Sovana en dankzij de economische groei die volgde op de hervormingen van de Verlichting.