Etruský názov nie je známy, možno pochádza z názvu Statnes (alebo Staties), ktorý sa v rímskych časoch stal prefektúrou a nazýval sa Statonia.Namiesto toho sa zdá, že názov Pitigliano pochádza od gens Petilia, významnej rímskej rodiny, ktorá dala meno viacerým lokalitám. Podľa starovekej legendy vraj za založenie mesta vďačia dvaja Rimania: Petilio a Celiano; zo spojenia ich mien vzniklo PitiglianoNa druhej strane pomenovanie Malý Jeruzalem vzniklo vďaka prítomnosti významnej židovskej komunity v priebehu storočí.V Pitigliane, jedinom dedičovi "miest útočišťa" v tejto oblasti, sa vďaka priaznivým podmienkam, ktoré sa tu zachovali po stáročia, vytvorili výnimočné vzťahy spolužitia a tolerancie medzi židovským a kresťanským obyvateľstvom, a to až do takej miery, že mesto bolo označené ako "Malý Jeruzalem". Výnimočné vzťahy medzi kresťanmi a Židmi definitívne upevnila výnimočná epizóda z roku 1799, keď ľud a kresťanská väčšina bránili Izraelitov pred zneužitím protifrancúzskymi vojakmi, ktorí chceli vyrabovať geto.História300 - 1000 pred n. l. je doložená dedina z doby bronzovej, ale útes Pitigliano, podobne ako celé údolie rieky Fiora, bol navštevovaný už v neolite (6. tisícročie pred n. l.) a potom v dobe medenej.8. stor. pred Kr. etruské osídlenie vďaka blízkemu mestu Veio dosiahlo svoje apogeum v 6. stor. a nahradilo neďaleké centrum Poggio Buco nachádzajúce sa na rieke Fiora, ktoré poskytlo nekropolu a zvyšky chrámu; okolo roku 500 pred Kr. ho pravdepodobne zničil Porsenna, kráľ Chiusi.1. storočie pred n. l. - 2. storočie n. l., rímsku prítomnosť s farmami a dedinami pozdĺž hlavných ciest naznačujú rôzne stavby na náhornej plošine oproti útesu Pitigliano.V roku 1061 sa toponymum Pitigliano prvýkrát objavuje v bule, ktorú vydal Mikuláš II. kanonikom zo Sovana.V roku 1188 sa v inom dokumente Pitigliano objavuje ako castro (opevnená dedina) vo vlastníctve grófov Aldobrandeschi, pánov celej Maremmy, ktorým patrila krátko po roku 1000.V roku 1274 sa Pitigliano objavuje ako jedna z hlavných pevností grófstva Aldobrandeschi vo vojnách s obcou Orvieto.V roku 1313 sa Orsiniovci stali manželským nástupcom Aldobrandeschiovcov v grófstve Sovana; Orsiniovci boli nútení viesť dlhé boje najprv s obcou Orvieto a potom so Sienou a po dobytí takmer celej Maremmy vrátane Sovana v roku 1410 presunuli hlavné mesto grófstva do Pitigliana.V roku 1466 sa malé grófstvo Pitigliano posilnilo príchodom Niccola III., kapitána v službách veľkých talianskych štátov; s ním sa Pitigliano obohatilo o renesančné pamiatky, na ktorých pracovali umelci ako Antonio da Sangallo, Baldassare Peruzzi a Anton Maria Lari.V roku 1604 Ferdinando I., toskánsky veľkovojvoda, kupuje všetky Orsiniovské majetky: tým sa končí grófstvo Pitigliano; od polovice storočia začína rásť počet Židov, ktorí tu nachádzajú bezpečné útočisko; v roku 1643 Mediciovci prekazia pokus o okupáciu pápežskými vojskami.V roku 1843 Pitigliano získalo titul mesta po prevode diecézy zo Sovana a vďaka hospodárskemu rastu, ktorý nasledoval po osvietenských reformách.