Etrusku nosaukums nav zināms, iespējams, no Statnes (vai Staties), kas romiešu laikos kļuva par prefektūru un tika saukta par Statonia.Tā vietā šķiet, ka nosaukums Pitigliano cēlies no gens Petilia - nozīmīgas romiešu dzimtas, kas deva nosaukumu vairākām apdzīvotām vietām. Saskaņā ar senu leģendu pilsētas dibināšanu esot veicinājuši divi romieši: Petilio un Celiano; no viņu vārdu apvienojuma tika atvasināts vārds Pitigliano.Savukārt nosaukums Mazā Jeruzāleme radies, pateicoties tam, ka tajā gadsimtiem ilgi dzīvojusi nozīmīga ebreju kopiena.Pitigliano, vienīgajā "patvēruma pilsētu" mantiniekā šajā apgabalā, gadsimtiem ilgi saglabājušies labvēlīgi apstākļi ļāva ebreju un kristiešu kopdzīvei un tolerancei attīstīties tik ļoti labvēlīgi, ka pilsēta tika nodēvēta par "Mazo Jeruzalemi". Šīs neparastās attiecības starp kristiešiem un ebrejiem galīgi nostiprināja 1799. gada epizode, kad iedzīvotāji un kristiešu vairākums aizstāvēja izraēliešus no pret frančiem noskaņoto kareivju, kuri vēlējās izlaupīt geto, ļaunprātībām.Vēsture300.-1000. gadā p. m. ē. ir dokumentēts bronzas laikmeta ciemats, bet Pitigliano klints, tāpat kā visa Fiora upes ieleja, tika apmeklēta jau neolītā (6. tūkstošgadē p. m. ē.) un vēlāk vara laikmetā.8. gs. p. m. ē. etrusku apmetne, pateicoties netālu esošajai Veio pilsētai, savu apogeju sasniedza 6. gs. p. m. ē., aizstājot netālu esošo Poggio Buco centru, kas atradās pie Fioras upes un kurā bija nekropole un tempļa paliekas; ap 500. gadu p. m. ē. to, iespējams, iznīcināja Čusi karalis Porsenna.1. gs. p. m. ē. - 2. gs. m. ē. par romiešu klātbūtni ar saimniecībām un ciematiem gar galvenajiem ceļiem liecina dažādas būves uz plakankalnes pretī Pitigliano klintij.1061. gadā toponīms Pitigliano pirmo reizi parādās Nikolaja II izdotajā bulā Sovanas kanoniem.Kādā citā dokumentā 1188. gadā Pitigliano parādās kā castro (nocietināts ciems), kas piederēja Aldobrandeschi grāfiem, visas Maremmas kungiem, kuriem tas piederēja īsi pēc 1000. gada.1274. gadā Pitigliano parādās kā viens no galvenajiem Aldobrandeschi grāfistes cietokšņiem karos ar Orvieto komūnu.1313. gadā Orsini ar laulībām pārņēma Aldobrandeski dzimtas tiesības Sovanas grāfistē; spiesti ilgstoši cīnīties ar Orvieto un pēc tam Sjēnas komūnām, pēc tam, kad šīs komūnas 1410. gadā iekaroja gandrīz visu Maremmu, tostarp Sovanu, Orsini pārcēla grāfistes galvaspilsētu uz Pitigliano.1466. gadā nelielā Pitigliano grāfiste kļuva spēcīgāka, kad pie varas nāca Nikolo III, kapteinis, kurš bija lielvalstu kapteinis; līdz ar viņu Pitigliano bagātinājās ar renesanses pieminekļiem, pie kuriem strādāja tādi mākslinieki kā Antonio da Sangallo, Baldassare Peruzzi un Anton Maria Lari.1604. gadā Toskānas lielhercogs Ferdinando I izpērk visus Orsini īpašumus: tā beidzas Pitigliano grāfiste; no gadsimta vidus sāk pieaugt ebreju skaits, kuri šeit atrod drošu patvērumu; 1643. gadā Mediči novērš pāvesta karaspēka okupācijas mēģinājumu.1843. gadā Pitigliano iegūst pilsētas titulu, jo Sovanas diecēze tiek pārcelta no Sovanas un pateicoties ekonomiskajai izaugsmei, kas sekoja apgaismības reformām.