Polipticul grandios, cu "Madona Milostivirii" în centru, reprezintă una dintre puținele lucrări documentate ale lui Piero și, de asemenea, una dintre primele comenzi pe care le-a primit în Sansepolcro. Polipticul "Madona Milostivirii" a fost pictat între 1445 și 1460, în ulei și tempera pe panou, și se află în Muzeul Civic Sansepolcro. Grandiosul poliptic, cu Madona Milostivirii în centru, reprezintă una dintre puținele lucrări documentate ale lui Piero și, de asemenea, una dintre primele comenzi pe care le-a primit în Sansepolcro. În 1445, Confreria Bitturgense a Milostivirii i-a încredințat lucrarea, care urma să decoreze altarul mare al bisericii adiacente spitalului, precizând în contract că maestrul nu trebuia să se folosească de colaboratori și că lucrarea trebuia să fie livrată în termen de trei ani.
Cu toate acestea, artistul, din cauza unor angajamente în diferite părți ale Italiei, nu a putut respecta aceste clauze și abia cincisprezece ani mai târziu, datorită ajutorului unui colaborator, identificat de Salmi ca fiind miniaturistul camaldolese Giuliano Amidei, lucrarea a putut fi în sfârșit finalizată. Polipticul este alcătuit din cinci panouri mari, o predelă și unsprezece panouri mici distribuite în cymatium și pe laterale.
În centru se află Madona Milostivirii, o reprezentare a Fecioarei Maria deschizându-și mantia pentru a oferi adăpost și protecție celor care o venerează, derivată din obiceiul medieval al protecției mantiei, pe care nobilele de rang înalt o puteau acorda celor persecutați și celor care aveau nevoie de ajutor. Credincioșii sunt ierarhic mai mici și sunt dispuși în semicercuri, câte patru de fiecare parte (bărbații în stânga și femeile în dreapta), lăsând un loc ideal în centru pentru observator. Printre ele se poate vedea un frate cu glugă, un notabil bogat îmbrăcat în roșu și, conform unei tradiții îndelungate și plauzibile, bărbatul întors spre privitor, alături de haina Mariei, ar fi un autoportret al pictorului. În sfârșit, trebuie remarcat faptul că sfinții sunt reprezentați, nu știm dacă în mod intenționat, în ordine cronologică, adică de la cel mai tânăr la cel mai bătrân, evidențiind astfel vârstele omului.
