El grandiós políptic, amb la "Madonna della Misericordia" al centre, representa una de les poques obres documentades de Piero i també un dels primers encàrrecs que va rebre a Sansepolcro. El políptic de la Madonna della Misericòrdia va ser realitzat entre 1445 i 1460, a oli i tremp sobre fusta, i es troba al Museu Cívic de Sansepolcro.El grandiós políptic, amb la Madonna della Misericòrdia al centre, representa una de les poques obres documentades de Piero i també un dels primers encàrrecs que va rebre a Sansepolcro.L'any 1445 la Confraria de la Misericòrdia li va assignar l'obra, que havia de adornar l'altar major de l'església adjacent a l'hospital, especificant en el contracte que el Mestre no feia ús de col·laboradors i que l'obra s'havia de lliurar dins tres anys.No obstant això, a causa dels compromisos assumits a diversos punts d'Itàlia, l'artista no va poder mantenir-se fidel a aquestes clàusules i només quinze anys després de l'obra, gràcies a l'ajuda d'un col·laborador, identificat per Salmi amb el miniaturista camaldolès Giuliano Amidei va poder finalment es diu que s'ha acabat. El políptic consta de cinc plafons grans, una predel·la i onze tauletes distribuïdes al cimatium i als laterals.Al centre hi ha la Madonna della Misericòrdia, una representació de la Mare de Déu que obre la seva capa per donar aixopluc i protecció a les persones que la veneren, derivada del costum medieval de protegir la capa, que les dones nobles d'alt rang podien concedir als perseguits. i ajuda necessitada.Els fidels són jeràrquicament més petits i estan disposats en semicercles, quatre a cada costat (homes a l'esquerra i dones a la dreta), deixant un lloc ideal al centre per a l'observador. Entre ells veiem un germà encaputxat, un ric notable vestit de vermell i, segons una llarga i versemblant tradició, l'home girat cap a l'espectador al costat de la túnica de Maria és un autoretrat del pintor.finalment constatar que els Sants estan representats, no sabem si intencionadament, segons un ordre cronològic o des del més petit al més gran, destacant així les edats de l'home.
