O grandioso políptico, coa "Madonna della Misericordia" no centro, representa unha das poucas obras documentadas de Piero e tamén un dos primeiros encargos que recibiu en Sansepolcro. O políptico da Madonna della Misericordia foi realizado entre 1445 e 1460, en óleo e témpera sobre madeira, e atópase no Museo Cívico de Sansepolcro.O grandioso políptico, coa Madonna della Misericordia no centro, representa unha das poucas obras documentadas de Piero e tamén un dos primeiros encargos que recibiu en Sansepolcro.En 1445 a Confraría Bitürgense da Misericordia asignoulle a obra, que debía adornar o altar maior da igrexa anexa ao hospital, especificando no contrato que o Mestre non debía facer uso de colaboradores e que a obra debía entregarse no prazo tres anos.Porén, debido aos compromisos asumidos en varias partes de Italia, o artista non puido manter a fe nestas cláusulas e só quince anos despois da obra, grazas á axuda dun colaborador, identificado por Salmi co miniaturista camaldolés Giuliano Amidei puido por fin. dise que rematou. O políptico consta de cinco grandes paneis, unha predela e once tablillas distribuídas no cymatium e nos laterais.No centro atópase a Madonna della Misericordia, unha representación da Virxe María que abre a súa capa para dar acubillo e protección ás persoas que a veneran, derivada do costume medieval de protexer a capa, que as nobres de alto rango podían conceder aos perseguidos. e axuda necesitada.Os fieis son xerarquicamente máis pequenos e están dispostos en semicírculos, catro a cada lado (homes á esquerda e mulleres á dereita), deixando un lugar ideal no centro para o observador. Entre eles vemos a un irmán encapuchado, un rico notable vestido de vermello e, segundo unha longa e verosímil tradición, o home voltado cara ao espectador xunto á túnica de María é un autorretrato da pintora.para rematar sinalar que os Santos están representados, non sabemos se intencionadamente, segundo unha orde cronolóxica ou desde os máis novos ata os máis vellos, destacando así as idades do home.
