El grandioso políptico, con la "Virgen de la Misericordia" en el centro, representa una de las pocas obras documentadas de Piero y también uno de los primeros encargos que recibió en Sansepolcro. El políptico de la "Virgen de la Misericordia" fue pintado entre 1445 y 1460, en óleo y temple sobre tabla, y se encuentra en el Museo Cívico de Sansepolcro. El grandioso políptico, con la Virgen de la Misericordia en el centro, representa una de las pocas obras documentadas de Piero y también uno de los primeros encargos que recibió en Sansepolcro . En 1445, la Cofradía Bitturgense de la Misericordia le encargó la obra, que debía decorar el altar mayor de la iglesia adyacente al Hospital, especificando en el contrato que el Maestro no debía valerse de colaboradores y que la obra debía entregarse en un plazo de tres años.
Sin embargo, el artista, debido a sus compromisos en diversas partes de Italia, no pudo cumplir estas cláusulas y sólo quince años más tarde la obra, gracias a la ayuda de un colaborador, identificado por Salmi como el miniaturista camaldulense Giuliano Amidei, pudo finalmente ser completada. El políptico consta de cinco grandes paneles, una predela y once pequeños paneles distribuidos en el cimacio y en los laterales.
En el centro se encuentra la Virgen de la Misericordia, una representación de la Virgen María abriendo su manto para dar cobijo y protección a los que la veneran, derivada de la costumbre medieval de la protección del manto, que las mujeres de la alta nobleza podían conceder a los perseguidos y a los necesitados de ayuda. Los fieles son jerárquicamente más pequeños y se disponen en semicírculos, cuatro a cada lado (los hombres a la izquierda y las mujeres a la derecha), dejando un lugar ideal en el centro para el observador. Entre ellos se puede ver a un hermano encapuchado, a un notable rico vestido de rojo y, según una larga y plausible tradición, el hombre girado hacia el espectador junto a la túnica de María sería un autorretrato del pintor. Por último, cabe señalar que los santos están representados, no sabemos si intencionadamente, en orden cronológico, es decir, del más joven al más viejo, lo que pone de manifiesto las edades del hombre.
