O grandioso políptico, com a "Madonna of Mercy" no seu centro, representa uma das poucas obras documentadas de Piero e também uma das primeiras comissões que recebeu em Sansepolcro. O políptico da "Madonna of Mercy" foi pintado entre 1445 e 1460, em óleo e tempera sobre painel, e está alojado no Museu Cívico de Sansepolcro. O grandioso políptico, com a Virgem da Misericórdia no seu centro, representa uma das poucas obras documentadas por Piero e também uma das primeiras comissões que recebeu em Sansepolcro . Em 1445, a Confraria Bitturgense da Misericórdia confiou-lhe o trabalho, que consistia em decorar o altar-mor da igreja adjacente ao Hospital, especificando no contrato que o Mestre não devia recorrer a colaboradores e que a obra devia ser entregue no prazo de três anos.
O artista, porém, devido a compromissos em várias partes de Itália, não pôde cumprir estas cláusulas e só quinze anos mais tarde é que o trabalho, graças à ajuda de um colaborador, identificado por Salmi como o miniaturista camaldolês Giuliano Amidei, pôde finalmente ser concluído. O políptico consiste em cinco grandes painéis, uma predella e onze pequenos painéis distribuídos no cimalha e nas laterais.
No centro encontra-se a Madonna of Mercy, uma representação da Virgem Maria abrindo o seu manto para dar abrigo e protecção àqueles que a veneram, derivada do costume medieval da protecção do manto, que as nobres de alta patente poderiam conceder aos perseguidos e àqueles que necessitam de ajuda. Os adoradores são hierarquicamente mais pequenos e estão dispostos em semicírculos, quatro de cada lado (homens à esquerda e mulheres à direita), deixando um lugar ideal no centro para o observador. Entre eles pode ver-se um irmão encapuzado, um rico notável vestido de vermelho e, segundo uma longa e plausível tradição, o homem voltado para o espectador ao lado do manto de Maria seria um auto-retrato do pintor. Finalmente, é de notar que os santos são representados, não sabemos se intencionalmente, por ordem cronológica, isto é, do mais novo para o mais velho, destacando assim as idades do homem.
