Grandiozni poliptih, s "Madonna della Misericordia" u središtu, predstavlja jedno od rijetkih dokumentiranih Pierovih djela i također jednu od prvih narudžbi koje je primio u Sansepolcrou. Poliptih Madonna della Misericordia izrađen je između 1445. i 1460. godine, u ulju i temperi na drvu, a nalazi se u Gradskom muzeju Sansepolcro.Grandiozni poliptih, s Madonom della Misericordia u središtu, predstavlja jedno od rijetkih dokumentiranih Pierovih djela i također jednu od prvih narudžbi koje je primio u Sansepolcrou.Godine 1445. biturgijska milosrdna bratovština dodijelila mu je djelo koje je trebalo krasiti glavni oltar crkve uz bolnicu, odredivši u ugovoru da se majstor ne smije koristiti suradnicima i da djelo mora biti isporučeno unutar tri godine .Međutim, zbog obaveza preuzetih u raznim dijelovima Italije, umjetnik nije mogao održati vjeru ovim klauzulama i samo petnaest godina nakon rada, zahvaljujući pomoći suradnika, kojeg je Salmi identificirao s kamaldolskim minijaturistom Giulianom Amideijem, konačno je mogao reći da je gotovo. Poliptih se sastoji od pet velikih ploča, predele i jedanaest ploča raspoređenih u cimatiju i na bočnim stranama.U središtu je Madonna della Misericordia, prikaz Djevice Marije koja otvara svoj plašt kako bi pružila utočište i zaštitu ljudima koji je štuju, proizašla iz srednjovjekovnog običaja zaštite plašta, koji su visoke plemkinje mogle dati progonjenima i potrebna pomoć.Vjernici su hijerarhijski manji i raspoređeni u polukrug, po četiri sa svake strane (muškarci s lijeve i žene s desne), ostavljajući idealno mjesto u središtu za promatrača. Među njima vidimo brata s kapuljačom, bogatog uglednika odjevenog u crveno i, prema dugoj i vjerojatnoj tradiciji, muškarac okrenut prema promatraču uz Marijinu halju autoportret je slikarice.Na kraju treba napomenuti da su sveci prikazani, ne znamo da li namjerno, prema kronološkom redu ili od najmlađeg prema starijem, čime se ističe dob čovjeka.
