Veličastni poliptih z "Madono usmiljenja" v središču je eno redkih dokumentiranih Pierovih del in tudi eno prvih naročil, ki jih je prejel v Sansepolcru. Poliptih "Madona usmiljenja" je bil naslikan med letoma 1445 in 1460 z oljem in tempero na plošči in je shranjen v Državnem muzeju Sansepolcro. Veličastni poliptih z Madono usmiljenja v središču je eno redkih dokumentiranih Pierovih del in tudi eno prvih naročil, ki jih je prejel v Sansepolcru. Leta 1445 mu je Biturška bratovščina usmiljenja zaupala delo za okrasitev glavnega oltarja v cerkvi ob bolnišnici in v pogodbi določila, da mojster ne sme uporabljati sodelavcev in da mora biti delo opravljeno v treh letih.
Vendar se umetnik zaradi obveznosti v različnih delih Italije teh klavzul ni mogel držati in šele petnajst let pozneje je bilo delo s pomočjo sodelavca, ki ga Salmi imenuje kamaldulski miniaturist Giuliano Amidei, končno dokončano. Poliptih sestavlja pet velikih plošč, predela in enajst manjših plošč, razporejenih v cimatiumu in ob straneh.
V središču je Madona usmiljenja, upodobitev Device Marije, ki odpira svoj plašč, da bi dala zavetje in zaščito tistim, ki jo častijo, kar izhaja iz srednjeveškega običaja zaščite s plaščem, ki so ga visoke plemiške ženske lahko podelile preganjanim in tistim, ki so potrebovali pomoč. Verniki so hierarhično manjši in razporejeni v polkrogu, po štirje na vsaki strani (moški na levi in ženske na desni), v sredini pa je idealno mesto za opazovalca. Med njimi lahko vidimo brata s kapuco, bogatega ugledneža, oblečenega v rdečo obleko, in po dolgem in verjetnem izročilu naj bi bil moški, obrnjen proti gledalcu poleg Marijine obleke, slikarjev avtoportret. Nazadnje je treba omeniti, da so svetniki upodobljeni, ne vemo, ali namenoma, v kronološkem zaporedju, tj. od najmlajšega do najstarejšega, s čimer je poudarjena starost človeka.
