Poliptiku madhështor, me "Madonna della Misericordia" në qendër, përfaqëson një nga veprat e pakta të dokumentuara nga Piero dhe gjithashtu një nga porositë e para që ai mori në Sansepolcro. Poliptiku i Madonna della Misericordia është bërë midis viteve 1445 dhe 1460, në vaj dhe tempera në dru, dhe ndodhet në Muzeun Qytetar të Sansepolcro.Poliptiku madhështor, me Madonna della Misericordia në qendër, përfaqëson një nga veprat e pakta të dokumentuara nga Piero dhe gjithashtu një nga porositë e para që ai mori në Sansepolcro.Në vitin 1445 Konfraterniteti i Mëshirës Biturgense i caktoi atij punën, e cila duhej të zbukuronte altarin e lartë të kishës ngjitur me spitalin, duke specifikuar në kontratë që Mjeshtri nuk duhet të përdorte bashkëpunëtorët dhe se puna duhej të dorëzohej brenda tre vjet.Megjithatë, për shkak të angazhimeve të marra në pjesë të ndryshme të Italisë, artisti nuk mundi të mbante besimin me këto klauzola dhe vetëm pesëmbëdhjetë vjet pas punës, falë ndihmës së një bashkëpunëtori, të identifikuar nga Salmi me miniaturistin Camaldolez Giuliano Amidei, më në fund mundi. thuhet se ka mbaruar. Poliptiku përbëhet nga pesë panele të mëdha, një predella dhe njëmbëdhjetë tableta të shpërndara në cimatium dhe në anët.Në qendër është Madonna della Misericordia, një përfaqësim i Virgjëreshës Mari që hap mantelin e saj për t'u dhënë strehë dhe mbrojtje njerëzve që e nderojnë atë, që rrjedh nga zakoni mesjetar i mbrojtjes së mantelit, të cilin gra fisnike të rangut të lartë mund t'u jepnin të përndjekurve. dhe ndihmë në nevojë.Besimtarët janë hierarkikisht më të vegjël dhe janë të vendosur në gjysmërreth, katër në secilën anë (burrat në të majtë dhe gratë në të djathtë), duke lënë një vend ideal në qendër për vëzhguesin. Midis tyre shohim një vëlla me kapuç, një personazh të pasur të veshur me të kuqe dhe, sipas një tradite të gjatë dhe të besueshme, njeriu i kthyer nga shikuesi pranë mantelit të Marisë është një autoportret i piktorit.në fund të theksojmë se shenjtorët janë paraqitur, nuk e dimë nëse qëllimisht, sipas rendit kronologjik apo nga më i vogli tek më i madhi, duke nxjerrë në pah kështu moshat e njeriut.
