Okazały poliptyk, z Madonną Miłosierdzia w centrum, jest jednym z niewielu udokumentowanych dzieł Piero, a także jednym z pierwszych zleceń, jakie otrzymał w Sansepolcro. Poliptyk "Madonna Miłosierdzia" został namalowany w latach 1445-1460 w oleju i temperze na płycie i znajduje się w Muzeum Obywatelskim w Sansepolcro. Okazały poliptyk, z Madonną Miłosierdzia w centrum, jest jednym z niewielu udokumentowanych dzieł Piero, a także jednym z pierwszych zleceń, jakie otrzymał w Sansepolcro. W 1445 r. Bitturgenckie Bractwo Miłosierdzia powierzyło mu dzieło, które miało ozdobić ołtarz główny kościoła przylegającego do szpitala, określając w umowie, że mistrz nie może korzystać ze współpracowników i że dzieło ma być oddane w ciągu trzech lat.
Artysta jednak, ze względu na zobowiązania w różnych częściach Włoch, nie mógł dotrzymać tych klauzul i dopiero piętnaście lat później dzieło, dzięki pomocy współpracownika, zidentyfikowanego przez Salmiego jako kamedulski miniaturzysta Giuliano Amidei, mogło zostać ostatecznie ukończone. Poliptyk składa się z pięciu dużych płyt, predelli i jedenastu małych płyt rozmieszczonych w cymatium i po bokach.
W centrum znajduje się Madonna Miłosierdzia, przedstawienie Matki Boskiej otwierającej swój płaszcz, aby dać schronienie i ochronę tym, którzy ją czczą, wywodzące się ze średniowiecznego zwyczaju ochrony płaszcza, którego wysoko postawione szlachcianki mogły udzielać prześladowanym i potrzebującym pomocy. Czciciele są hierarchicznie mniejsi i ustawieni w półkolach, po czterech z każdej strony (mężczyźni po lewej, kobiety po prawej), pozostawiając idealne miejsce w centrum dla obserwatora. Wśród nich można dostrzec zakapturzonego brata, zamożnego notabla ubranego na czerwono, a według długiej i wiarygodnej tradycji mężczyzna zwrócony w stronę widza obok szaty Maryi miałby być autoportretem malarza. Wreszcie należy zauważyć, że święci przedstawieni są, nie wiemy czy celowo, w porządku chronologicznym, czyli od najmłodszego do najstarszego, podkreślając w ten sposób wiek człowieka.
