De grandioze polyptiek, met in het midden de "Madonna van Barmhartigheid", is een van Piero's weinige gedocumenteerde werken en tevens een van de eerste opdrachten die hij in Sansepolcro kreeg. De polyptiek van de "Madonna van Barmhartigheid" werd geschilderd tussen 1445 en 1460, in olieverf en tempera op paneel, en bevindt zich in het Stedelijk Museum van Sansepolcro. De grandioze polyptiek, met in het midden de Madonna van Barmhartigheid, is een van de weinige gedocumenteerde werken van Piero en tevens een van de eerste opdrachten die hij in Sansepolcro kreeg. In 1445 vertrouwde de Bitturgense Broederschap van Barmhartigheid hem het werk toe dat het hoogaltaar van de kerk naast het hospitaal moest versieren, waarbij in het contract werd bepaald dat de meester geen beroep mocht doen op medewerkers en dat het werk binnen drie jaar moest worden opgeleverd.
Door verplichtingen in verschillende delen van Italië kon de kunstenaar zich echter niet aan deze clausules houden en pas vijftien jaar later kon het werk, dankzij de hulp van een medewerker, door Salmi geïdentificeerd als de Camaldolese miniaturist Giuliano Amidei, eindelijk worden voltooid. De polyptiek bestaat uit vijf grote panelen, een predella en elf kleine panelen verdeeld in het cymatium en aan de zijkanten.
In het midden staat de Madonna van Barmhartigheid, een afbeelding van de Maagd Maria die haar mantel opent om beschutting en bescherming te bieden aan degenen die haar vereren, afgeleid van het middeleeuwse gebruik van de mantelbescherming, die hooggeplaatste edelvrouwen konden verlenen aan vervolgden en hulpbehoevenden. De aanbidders zijn hiërarchisch kleiner en staan in halve cirkels opgesteld, vier aan elke kant (mannen links en vrouwen rechts), zodat in het midden een ideale plaats overblijft voor de toeschouwer. Onder hen ziet men een broer met kap, een rijke notabele gekleed in het rood en volgens een lange en plausibele traditie zou de naar de toeschouwer gekeerde man naast het kleed van Maria een zelfportret van de schilder zijn. Ten slotte moet worden opgemerkt dat de heiligen - we weten niet of dat met opzet is gebeurd - in chronologische volgorde zijn afgebeeld, d.w.z. van de jongste naar de oudste.
