Polyptych yang megah, dengan 'Madonna of Mercy' di pusatnya, merupakan salah satu dari sedikit karya Piero yang didokumentasikan dan juga salah satu komisi pertama yang diterimanya di Sansepolcro. Polyptych 'Madonna of Mercy' dilukis antara tahun 1445 dan 1460, dengan minyak dan tempera pada panel, dan disimpan di Sansepolcro Civic Museum. Polyptych yang megah, dengan Madonna of Mercy di pusatnya, merupakan salah satu dari sedikit karya Piero yang didokumentasikan dan juga salah satu komisi pertama yang ia terima di Sansepolcro . Pada tahun 1445, Bitturgense Confraternity of Mercy mempercayakan pekerjaan itu kepadanya, yang akan menghiasi altar tinggi gereja yang berdekatan dengan Rumah Sakit, dengan menyebutkan dalam kontrak bahwa sang Guru tidak boleh memanfaatkan kolaborator dan bahwa pekerjaan itu harus diselesaikan dalam waktu tiga tahun.
Namun, karena komitmen di berbagai bagian Italia, sang seniman tidak dapat memenuhi klausa-klausa ini dan baru lima belas tahun kemudian karya tersebut, berkat bantuan seorang kolaborator, yang diidentifikasi oleh Salmi sebagai miniaturis Camaldolese Giuliano Amidei, akhirnya dapat diselesaikan. Polyptych terdiri dari lima panel besar, sebuah predella dan sebelas panel kecil yang didistribusikan di cymatium dan di sisi-sisinya.
Di tengahnya terdapat Madonna of Mercy, penggambaran Perawan Maria yang membuka jubahnya untuk memberikan perlindungan dan perlindungan kepada mereka yang memujanya, yang berasal dari kebiasaan abad pertengahan tentang perlindungan jubah, yang dapat diberikan oleh para bangsawan wanita berpangkat tinggi kepada mereka yang teraniaya dan mereka yang membutuhkan bantuan. Para penyembah secara hirarkis lebih kecil dan diatur dalam setengah lingkaran, empat di setiap sisi (pria di sebelah kiri dan wanita di sebelah kanan), menyisakan tempat yang ideal di tengah untuk pengamat. Di antara mereka, orang dapat melihat seorang saudara berkerudung, seorang kaya yang terkenal berpakaian merah dan, menurut tradisi yang panjang dan masuk akal, pria yang menghadap ke arah pemirsa di sebelah jubah Maria akan menjadi potret diri pelukisnya. Akhirnya, perlu dicatat bahwa orang-orang kudus digambarkan, kita tidak tahu apakah sengaja, dalam urutan kronologis, yaitu dari yang termuda hingga yang tertua, sehingga menyoroti usia manusia.
