Velkolepý polyptych s "Madonou milosrdenství" v centru představuje jedno z mála Pierových doložených děl a zároveň jednu z prvních zakázek, které v Sansepolcru dostal. Polyptych "Madona milosrdenství" byl namalován v letech 1445-1460 olejem a temperou na desce a je uložen v Občanském muzeu v Sansepolcru. Velkolepý polyptych s Madonou milosrdenství v jeho středu představuje jedno z mála doložených Pierových děl a zároveň jednu z prvních zakázek, které v Sansepolcru dostal. V roce 1445 mu Bitturgenské milosrdné bratrstvo svěřilo práci, která měla vyzdobit hlavní oltář kostela přiléhajícího ke špitálu, a ve smlouvě uvedlo, že mistr nesmí využívat spolupracovníky a že dílo má být odevzdáno do tří let.
Umělec však kvůli závazkům v různých částech Itálie nemohl tyto klauzule dodržet a teprve o patnáct let později mohlo být dílo díky pomoci spolupracovníka, kterého Salmi označil za kamaldulského miniaturistu Giuliana Amideiho, konečně dokončeno. Polyptych se skládá z pěti velkých desek, predely a jedenácti malých desek rozmístěných v cimbuří a po stranách.
Uprostřed je Madona milosrdenství, zobrazení Panny Marie, která rozevírá svůj plášť, aby poskytla útočiště a ochranu těm, kdo ji uctívají, což vychází ze středověkého zvyku ochrany pláštěm, který mohly vysoce postavené šlechtičny poskytovat pronásledovaným a těm, kdo potřebovali pomoc. Věřící jsou hierarchicky menší a jsou uspořádáni do půlkruhů, po čtyřech na každé straně (muži vlevo a ženy vpravo), přičemž uprostřed je ideální místo pro pozorovatele. Mezi nimi lze spatřit bratra s kapucí, bohatého prominenta oděného do červeného a podle dlouhé a věrohodné tradice by muž otočený k divákovi vedle Mariina roucha měl být malířovým autoportrétem. Nakonec je třeba poznamenat, že světci jsou zobrazeni, nevíme, zda záměrně, v chronologickém pořadí, tj. od nejmladšího po nejstaršího, čímž je zdůrazněn věk člověka.
