Veľkolepý polyptych s "Madonou milosrdenstva" v jeho strede predstavuje jedno z mála Pierových zdokumentovaných diel a zároveň jednu z prvých objednávok, ktoré dostal v Sansepolcre. Polyptych "Madona milosrdenstva" bol namaľovaný v rokoch 1445 až 1460 olejom a temperou na doske a nachádza sa v Občianskom múzeu v Sansepolcre. Veľkolepý polyptych s Madonou milosrdenstva v jeho strede predstavuje jedno z mála zdokumentovaných Pierových diel a zároveň jednu z prvých objednávok, ktoré dostal v Sansepolcre. V roku 1445 mu Bitturgenské bratstvo milosrdenstva zverilo prácu, ktorá mala vyzdobiť hlavný oltár kostola susediaceho so špitálom, pričom v zmluve uviedlo, že majster nesmie využívať služby spolupracovníkov a že dielo má byť odovzdané do troch rokov.
Umelec však kvôli záväzkom v rôznych častiach Talianska nemohol tieto klauzuly dodržať a až o pätnásť rokov neskôr mohol dielo vďaka pomoci spolupracovníka, ktorého Salmi označil za kamaldulského miniaturistu Giuliana Amideia, konečne dokončiť. Polyptych pozostáva z piatich veľkých panelov, predely a jedenástich malých panelov rozmiestnených v cimburí a po stranách.
V strede je Madona milosrdenstva, zobrazenie Panny Márie, ktorá otvára svoj plášť, aby poskytla útočisko a ochranu tým, ktorí ju uctievajú, odvodené od stredovekého zvyku ochrany plášťa, ktorý mohli vysokopostavené šľachtičné udeľovať prenasledovaným a tým, ktorí potrebovali pomoc. Uctievači sú hierarchicky menší a sú usporiadaní do polkruhov, po štyroch na každej strane (muži na ľavej a ženy na pravej), pričom v strede zostáva ideálne miesto pre pozorovateľa. Medzi nimi možno vidieť brata s kapucňou, bohatého prominenta oblečeného v červenom a podľa dlhej a hodnovernej tradície by mal byť muž otočený k divákovi vedľa Máriinho rúcha autoportrétom maliara. Napokon treba poznamenať, že svätci sú zobrazovaní, nevieme, či zámerne, v chronologickom poradí, t. j. od najmladšieho po najstaršieho, čím sa zvýrazňuje vek človeka.
