Den storslåede polyptychon med "Madonna af Barmhjertighed" i centrum er et af Pieros få dokumenterede værker og også en af de første bestillinger, han modtog i Sansepolcro. Polyptychonet af "Barmhjertighedens Madonna" blev malet mellem 1445 og 1460 i olie og tempera på panel og befinder sig i Sansepolcro Civic Museum. Det storslåede polyptychon med Barmhjertighedens Madonna i centrum er et af de få dokumenterede værker af Piero og også en af de første bestillinger, han modtog i Sansepolcro. I 1445 betroede det Bitturgense Barmhjertighedsbroderskab ham arbejdet, som skulle udsmykke højalteret i kirken ved siden af hospitalet, og i kontrakten blev det specificeret, at mesteren ikke måtte benytte sig af samarbejdspartnere, og at arbejdet skulle afleveres inden for tre år.
Kunstneren kunne imidlertid ikke overholde disse bestemmelser på grund af forpligtelser i forskellige dele af Italien, og først femten år senere kunne værket endelig færdiggøres takket være en medarbejder, som Salmi identificerede som den kamaldulske miniaturist Giuliano Amidei. Polyptykken består af fem store paneler, en predella og elleve små paneler fordelt i cymatium og på siderne.
I midten ses Barmhjertighedens Madonna, en afbildning af Jomfru Maria, der åbner sin kappe for at give ly og beskyttelse til dem, der ærer hende, og som stammer fra middelalderens skik med kappens beskyttelse, som højtstående adelsmænd kunne give til forfulgte og dem, der havde brug for hjælp. De tilbedende er hierarkisk mindre og er arrangeret i halvcirkler, fire på hver side (mænd til venstre og kvinder til højre), så der er en ideel plads i midten til observatøren. Blandt dem kan man se en bror med hætte, en rig notabel klædt i rødt, og ifølge en lang og plausibel tradition skulle manden, der er vendt mod beskueren ved siden af Marias kåbe, være et selvportræt af maleren. Endelig skal det bemærkes, at de hellige er afbildet, vi ved ikke, om det var med vilje, i kronologisk rækkefølge, dvs. fra den yngste til den ældste, hvilket understreger mandens alder.
