Polyptychon der Muttergottes der Barmherzigkeit,

Das grandiose Polyptychon mit der "Madonna der Barmherzigkeit" im Zentrum ist eines der wenigen dokumentierten Werke Pieros und zugleich einer der ersten Aufträge, die er in Sansepolcro erhielt. Das Polyptychon der "Madonna der Barmherzigkeit" wurde zwischen 1445 und 1460 in Öl und Tempera auf Tafel gemalt und befindet sich im Stadtmuseum von Sansepolcro. Das grandiose Polyptychon mit der Madonna der Barmherzigkeit im Zentrum ist eines der wenigen dokumentierten Werke von Piero und zugleich einer der ersten Aufträge, die er in Sansepolcro erhielt. Im Jahr 1445 betraute ihn die Barmherzige Bruderschaft von Bitturgense mit dem Werk, das den Hochaltar der an das Hospital angrenzenden Kirche schmücken sollte, wobei in dem Vertrag festgelegt wurde, dass der Meister sich keiner Mitarbeiter bedienen durfte und das Werk innerhalb von drei Jahren abzuliefern war.

Der Künstler konnte sich jedoch aufgrund von Verpflichtungen in verschiedenen Teilen Italiens nicht an diese Klauseln halten, und erst fünfzehn Jahre später konnte das Werk dank der Hilfe eines Mitarbeiters, den Salmi als den Kamaldulenser Miniaturisten Giuliano Amidei identifiziert, endlich vollendet werden. Das Polyptychon besteht aus fünf großen Tafeln, einer Predella und elf kleinen Tafeln, die im Cymatium und an den Seiten verteilt sind.

In der Mitte befindet sich die Madonna der Barmherzigkeit, eine Darstellung der Jungfrau Maria, die ihren Mantel öffnet, um denjenigen Schutz zu gewähren, die sie verehren. Diese Darstellung geht auf den mittelalterlichen Brauch des Mantelschutzes zurück, den hochrangige Adelige Verfolgten und Hilfsbedürftigen gewähren konnten. Die Verehrer sind hierarchisch kleiner und in Halbkreisen angeordnet, vier auf jeder Seite (Männer links und Frauen rechts), so dass in der Mitte ein idealer Platz für den Betrachter bleibt. Unter ihnen sieht man einen Bruder mit Kapuze, einen wohlhabenden, rot gekleideten Mann, und nach einer langen und plausiblen Überlieferung soll es sich bei dem dem Betrachter zugewandten Mann neben dem Gewand Marias um ein Selbstbildnis des Malers handeln. Schließlich ist anzumerken, dass die Heiligen - ob absichtlich oder nicht - in chronologischer Reihenfolge dargestellt sind, d. h. vom jüngsten zum ältesten, wodurch das Alter des Mannes hervorgehoben wird.