Den storslagna polyptyken, med "Barmhärtighetens madonna" i centrum, är ett av Pieros få dokumenterade verk och också ett av de första uppdrag han fick i Sansepolcro. Polyptyken av "Madonnan av barmhärtighet" målades mellan 1445 och 1460, i olja och tempera på panel, och finns i Sansepolcro Civic Museum. Den storslagna polyptyken, med Barmhärtighetens madonna i centrum, är ett av de få dokumenterade verken av Piero och också ett av de första uppdrag han fick i Sansepolcro. År 1445 anförtrodde Bitturgense Confraternity of Mercy honom arbetet med att dekorera högaltaret i kyrkan i anslutning till sjukhuset, och i kontraktet angavs att mästaren inte skulle använda sig av medarbetare och att arbetet skulle levereras inom tre år.
Konstnären kunde dock inte hålla sig till dessa villkor på grund av åtaganden i olika delar av Italien, och det var först femton år senare som verket äntligen kunde slutföras tack vare en medarbetare, som Salmi identifierar som den kamaldoliska miniatyristen Giuliano Amidei. Polyptyken består av fem stora paneler, en predella och elva små paneler fördelade i cymatium och på sidorna.
I mitten finns Barmhärtighetens madonna, en avbildning av Jungfru Maria som öppnar sin kappa för att ge skydd åt dem som vördar henne, vilket härstammar från den medeltida sedvänjan att skydda kappan, som högt uppsatta adelskvinnor kunde ge till de förföljda och de som var i behov av hjälp. De dyrkande är hierarkiskt sett mindre och är placerade i halvcirklar, fyra på varje sida (män till vänster och kvinnor till höger), vilket ger en idealisk plats i mitten för observatören. Bland dem kan man se en bror med huva, en rik notabel klädd i rött och, enligt en lång och trovärdig tradition, skulle den man som vänder sig mot betraktaren bredvid Marias mantel vara ett självporträtt av målaren. Slutligen bör man notera att de heliga avbildas, vi vet inte om det är avsiktligt, i kronologisk ordning, dvs. från den yngsta till den äldsta, vilket understryker männens ålder.
