Le polyptyque grandiose, avec la "Madone de la Miséricorde" en son centre, représente l'une des rares œuvres documentées de Piero et également l'une des premières commandes qu'il a reçues à Sansepolcro. Le polyptyque de la "Madone de la Miséricorde" a été peint entre 1445 et 1460, à l'huile et à la détrempe sur panneau, et est conservé au musée civique de Sansepolcro. Le polyptyque grandiose, avec la Madone de la Miséricorde en son centre, représente l'une des rares œuvres documentées de Piero et également l'une des premières commandes qu'il a reçues à Sansepolcro . En 1445, la Confrérie de la Miséricorde de Bitturgense lui confie l'œuvre qui doit décorer le maître-autel de l'église adjacente à l'Hôpital, en précisant dans le contrat que le Maître ne doit pas se prévaloir de collaborateurs et que l'œuvre doit être livrée dans les trois ans.
Cependant, en raison d'engagements dans diverses régions d'Italie, l'artiste n'a pas pu respecter ces clauses et ce n'est que quinze ans plus tard que l'œuvre, grâce à l'aide d'un collaborateur, identifié par Salmi comme le miniaturiste camaldule Giuliano Amidei, a finalement pu être achevée. Le polyptyque se compose de cinq grands panneaux, d'une prédelle et de onze petits panneaux répartis dans la cymatium et sur les côtés.
Au centre se trouve la Madone de la Miséricorde, une représentation de la Vierge Marie ouvrant son manteau pour donner abri et protection à ceux qui la vénèrent, dérivée de la coutume médiévale de la protection du manteau, que les femmes nobles de haut rang pouvaient accorder aux persécutés et à ceux qui avaient besoin d'aide. Les adorateurs sont hiérarchiquement plus petits et sont disposés en demi-cercle, quatre de chaque côté (les hommes à gauche et les femmes à droite), laissant une place idéale au centre pour l'observateur. Parmi eux, on peut voir un frère encapuchonné, un riche notable habillé de rouge et, selon une longue et plausible tradition, l'homme tourné vers le spectateur à côté de la robe de Marie serait un autoportrait du peintre. Enfin, il faut noter que les saints sont représentés, on ne sait pas si c'est intentionnel, par ordre chronologique, c'est-à-dire du plus jeune au plus âgé, mettant ainsi en évidence l'âge de l'homme.
