Den första katedralen i Amerika byggdes mellan 1510 och 1540 och är känd som Santa Iglesia Catedral Basílica Nuestra Señora de la Encarcación o Anunciación, Primada de América.Den står fortfarande i all sin prakt över hjärtat av den koloniala staden. Den 500 år gamla byggnaden i gotisk stil fortsätter att fungera som den viktigaste platsen för officiella ceremonier och religiösa firanden. Vid en rundvandring i katedralens interiör kan man se katedralens utsmyckade gotiska tak, oljemålningar från kolonialtiden, heliga kapellrum samt ett område med gravstenar som innehåller kvarlevorna av ärkebiskopar. Här hittades även kvarlevorna av Christofer Columbus på 1800-talet.
