Montefiascone területe az ősi idők óta látogatott és lakott: az etruszkok Szent területnek tekintették, talán a legendás Fanum Voltumnae, egy politikai és vallási központ székhelye, amelyben az etruszk lucumones gyűlt össze. A Római tanúvallomások szembetűnőek és jó állapotban vannak, szorosan kapcsolódnak a konzuli Cassia-hoz, amely összeköttetésként szolgált Róma, Olaszország központja, a Po-völgy északi része és Franciaország között (innen a Via Francigena név). A terület stratégiai helyzete miatt a pápák és a Római püspökök megerősítették azt a várost, ahová sokan érkeztek vidékről, hogy megvédjék magukat a gyakori barbár rajtaütésektől; a falakat impozáns erőddel látták el 1200 második felében, de a reneszánsz idején a katonai igények sok változtatást hajtottak végre az eredeti struktúrában. A város erődítményének munkálatai az évszázadok során folytatódtak, és sok pápa iránt érdeklődtek; ma a pápák erődjét, amelyet felújítottak és díszítettek, gyakran használják kulturális eseményekre. 1058-tól majdnem 1500 végéig Montefiascone-ban több mint harminc különböző pápa, császár és jeles személyiség élt. Ezek többé-kevésbé hosszú ideig ott maradtak, parlamenteket hívtak össze, vagy nyári tartózkodásra mentek oda.