Het grondgebied van Montefiascone wordt sinds de oudheid bezocht en bewoond: de Etrusken beschouwden het als een heilig gebied, misschien wel de zetel van de legendarische Fanum Voltumnae, een politiek en religieus centrum, waarin de Etruskische lucumones zich verzamelden. De Romeinse getuigenissen zijn opvallend en in goede staat, sterk verbonden met de consulaire Cassia die diende als een verbinding tussen Rome, het centrum van Italië, het noorden van de Po-vallei naar Frankrijk (vandaar de naam Via Francigena). Wegens de strategische positie van het gebied, versterkten de pausen en de bisschoppen van Rome de stad waar vele mensen van het platteland kwamen om zich tegen frequente barbaarse invallen te verdedigen; de muren werden van een imposante vesting, in de tweede helft van 1200 uitgerust, maar, tijdens de Renaissance, maakten de militaire behoeften vele veranderingen aan de originele structuur noodzakelijk. De werken voor de vesting van de stad bleven door de eeuwen heen en zij waren geïnteresseerd in vele pontiffs; vandaag wordt de vesting van de pausen, hersteld en verfraaid, vaak gebruikt voor culturele evenementen. Van 1058 tot bijna het einde van 1500 waren er in Montefiascone meer dan dertig verschillende pausen, keizers en illustere persoonlijkheden. Deze hebben daar min of meer lange periodes verbleven, parlementen bijeengeroepen of er voor zomerverblijven geweest.
