Montefiascone teritorija ir bieži sastopama un apdzīvota kopš seniem laikiem: etruski to uzskatīja par svētu teritoriju, iespējams, leģendārā Fanum Voltumnae, politiskā un reliģiskā centra, kurā pulcējās etrusku lucumones, mītni. Romiešu liecības ir pamanāmas un labā stāvoklī, cieši saistītas ar konsulāro Kasiju, kas kalpoja kā saikne starp Romu, Itālijas centru, po ielejas ziemeļiem uz Franciju (tātad nosaukums Via Francigena). Teritorijas stratēģiskā stāvokļa dēļ pāvesti un Romas bīskapi stiprināja pilsētu, kur daudzi cilvēki ieradās no laukiem, lai aizstāvētos no biežiem barbaru reidiem; sienas bija aprīkotas ar impozantu cietoksni 1200.gada otrajā pusē, bet renesanses laikā militārās vajadzības veica daudzas izmaiņas sākotnējā struktūrā. Darbi pilsētas nocietināšanai turpinājās gadsimtu gaitā, un viņus interesēja daudzi pontifi; šodien pāvestu cietoksnis, atjaunots un izrotāts, bieži tiek izmantots kultūras pasākumiem. No 1058.gada līdz gandrīz 1500. gada beigām Montefiaskonā bija vairāk nekā trīsdesmit dažādi pāvesti, imperatori un izcilas personības. Tie tur uzturējās vairāk vai mazāk ilgu laiku, sasauca parlamentus vai devās tur uz vasaras uzturēšanos.
